《雙氫青蒿素調節Tfh/Th17分化治療系統性紅斑狼瘡的機制研究》是依託中山大學，由熊慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：雙氫青蒿素調節Tfh/Th17分化治療系統性紅斑狼瘡的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：熊慧
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
SLE是T細胞介導的自身免疫性疾病，病因不明，治療無突破。植物來源的藥物因其低毒高效成為SLE治療的研究熱點。我們前期發現雙氫青蒿素DHA能顯著抑制Th17分化；緩解LCMV感染所致脾淋巴結增大並下調Tfh，提示Tfh/Th17是DHA新的作用靶細胞。Tfh/Th17失衡是SLE致病的關鍵環節，STAT3是影響Tfh和Th17產生最重要的信號通路，且癌株研究顯示DHA能調控STAT3信號，因此我們推測DHA通過STAT3通路下調Tfh/Th17來治療SLE。擬用SLE病人外周血誘導Tfh/Th17，流式分析DHA對其分化的作用，PCR測轉錄因子表達，WB測干預前後STAT3活化及相關蛋白的表達差異，研究DHA對Tfh/Th17分化的作用及與該通路的相關性；並用體內實驗證實DHA對狼瘡鼠自身抗體、腎炎的治療作用及對T細胞群的影響。本課題將為青蒿素類藥物套用於狼瘡等自身免疫病治療提供理論依據。
結題摘要
系統性紅斑狼瘡是常見的自身免疫性皮膚病。目前學術界普遍認為SLE發病的關鍵環節是T、B細胞淋巴過度活化，SLE患者中活化的自身反應性T細胞刺激自身反應性B細胞增殖。臨床上的治療主要以糖皮質激素為主聯合使用霉酚酸酯等免疫抑制劑來抑制機體的異常免疫反應，但是有很多地方不盡如人意。尋求相對創傷小、簡便、安全、有效，易於臨床套用的治療方法已成為目前國內外研究熱點。青蒿素是一種從中國植物青蒿素分離的倍半萜烯內酯，其萃取物具有抗瘧抑制遲髮型過敏反應、膠原誘導的關節炎、影響腫瘤細胞生長、血管生成以及免疫調節。青蒿素或其衍生物如DHA影響SLE T細胞功能的免疫調節功能的分子機制尚有待發現。Tfh/Th17失衡是SLE致病的關鍵環節，STAT3是影響Tfh和Th17產生最重要的信號通路，且癌株研究顯示DHA能調控STAT3信號，因此我們推測DHA通過STAT3通路下調Tfh/Th17來治療SLE。本研究（1）體內實驗證實DHA治療狼瘡鼠的有效性。經DHA干預治療的狼瘡鼠，其臨床表現比對照組輕，dsDNA、ANA及尿蛋白水平明顯低於對照組； DHA干預組的狼瘡鼠淋巴結及脾臟中的Th17、Tfh比例遠低於對照組，提示Th17/Tfh是DHA有效治療狼瘡的治療靶點。（2）證實DHA可以體外抑制Th17/Tfh分化。0.4μg/ml DHA 能顯著抑制正常小鼠niave T 細胞向Th17 、Tfh的分化，促進niave T 細胞向Treg 的分化，而對Th1及Th2分化的影響不大。（3）Western blotting實驗證實DHA選擇性抑制Tfh分化過程中STAT3信號通路的活化；DHA抑制Th17分化過程中的cHMGCs蛋白表達。本研究為青蒿素類藥物套用於狼瘡等自身免疫病治療提供理論依據。
