雙嘧達莫（Dipyridamole，中華藥典名：二吡待摩，商品名潘生丁Persantine），是一種擴張冠脈及抗血栓形成的藥物。主要用於缺血性心臟病及中風，也少量用於其他疾病的治療。 副作用可有頭痛、眩暈、噁心、嘔吐、腹瀉等不良反應； 與肝素合用可引起出血傾向；偶發皮疹，冠狀動脈盜血現象。主要的藥品有三種：雙嘧達莫注射液，雙嘧達莫緩釋膠囊和雙嘧達莫片。早年曾是治療冠心病的常用藥物，現已少用作抗心肌缺血。其抗血小板聚集作用可用於心臟手術或瓣膜置換術，可減少血栓栓塞的形成。
基本介紹
- 中文名：雙嘧達莫
- CAS No.： 58-32-2
- 分子式： C24H40N8O4
- 分子量： 504.63
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化合物簡介
基本信息
中文名稱：雙嘧達莫
中文別名：聯嘧啶氨醇；雙吡大莫；雙嘧達莫；雙嘧啶胺醇；哌醇定；潘生丁
英文名稱：dipyridamole
英文別名：Corosan；RA 8；Coroxin；Piroan；Coridil；Agacore；Anginal；Apricor；Cardioflux；Cleridium；Coribon；Coronarine；DiPRAmol；Dipyrida；Fumctiocardon；Novodil；Peridamol；Prandiol；Persantin；Stenocardil；Stenocor；Stimolcardil
CAS號：58-32-2
分子式：C24H40N8O4
結構式：
分子量：504.62600
精確質量：504.31700
PSA：145.44000
LogP：0.11240
物化性質
外觀與性狀：黃色粉末
密度：1.352 g/cm3
熔點：165-166ºC
沸點：806.5ºC at 760 mmHg
閃點：441.5ºC
折射率：1.666
穩定性：常溫常壓下穩定，光敏
儲存條件：-20ºC
安全信息
符號： GHS07
信號詞：警告
危害聲明：H315; H319; H335
警示性聲明：P261; P305 + P351 + P338
海關編碼：2933990090
WGK Germany：2
危險類別碼：R36/37/38
安全說明：S26-S36
危險品標誌：Xi
安全術語
S26In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
不慎與眼睛接觸後，請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。
S36Wear suitable protective clothing.
穿戴適當的防護服。
風險術語
R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。
生產方法
氨基乳清酸(見02470)經環合、氯化、縮合而得。
用途
抗血小板聚集藥、冠狀動脈擴張藥。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為2,2',2'',2'''-[（4,8-二哌啶基嘧啶並[5,4-d]嘧啶-2,6-二基）雙次氮基]-四乙醇。按乾燥品計算，含C24H40N8O4應為98.0%～102.0%。
性狀
本品為黃色結晶性粉末；無臭；味微苦。
本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在稀酸中易溶。
熔點
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為162～168℃。
鑑別
（1）取本品約10mg，加乙醇使溶解，即顯綠色螢光，加酸後螢光消失。
（2）取本品約10mg，加稀鹽酸2ml使溶解，滴加1%鉻酸鉀溶液，即顯紅紫色；振搖後紅紫色消褪，加過量1%鉻酸鉀溶液，紅紫色不復現。
（3）取本品，加0.01mol/L鹽酸溶液製成每1ml中含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在283nm的波長處有最大吸收。
（4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》557圖）一致。
檢查
含氯化合物
取本品約20mg，照氧瓶燃燒法（2010年版藥典二部附錄ⅦC）進行有機破壞，以0.4%氫氧化鈉溶液20ml為吸收液，俟燃燒完畢後，強力振搖15分鐘，加稀硝酸10ml，移至50ml納氏比色管中，照氯化物檢查法（2010年版藥典二部附錄ⅧA）檢查，與對照液（與供試品同法操作，但燃燒時濾紙中不含供試品，並加標準氯化鈉溶液4.0ml）比較，不得更濃（0.20%）。
有關物質
取本品，用甲醇製成每1ml中含1.0mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用甲醇製成每1ml中含10μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；磷酸氫二鈉溶液[取磷酸氫二鈉250mg，加水250ml，溶解後，滴加磷酸溶液（1→3）調節pH值至4.6]—甲醇（25：75）為流動相；檢測波長為288nm，理論板數按雙嘧達莫峰計算不低於600；取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%；再精密量取供試品溶液和對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。
殘留溶劑
甲醇、丙酮與乙酸乙酯取本品約0.1g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲醯胺5ml使溶解，密封，作為供試品溶液；另分別取甲醇、丙酮與乙酸乙酯適量，精密稱定，用二甲基甲醯胺定量稀釋製成每1ml中各約含50μg的溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P第二法）試驗。以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液；起始溫度為50℃，維持3分鐘，以每分鐘40℃的速率升溫至160℃，維持3分鐘；進樣口溫度為200℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時間為30分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰之間的分離度均應符合要求。再取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，均應符合規定。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
取本品約0.3g，精密稱定，加稀鹽酸50ml溶解後，用溴酸鉀滴定液（0.016 67mol/L）緩緩滴定，臨近終點時，時時振搖並逐滴加入，至不再出現紅紫色即為終點。每1ml溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）相當於25.23mg的C24H40N8O4。
類別
抗血小板聚集藥、冠狀動脈擴張藥。
貯藏
遮光，密封保存。
製劑
（1）雙嘧達莫片 （2）雙嘧達莫注射液 （3）雙嘧達莫緩釋膠囊
藥物分析
本品為抗血小板藥。
方法名稱： 雙嘧達莫原料藥—雙嘧達莫的測定—氧化還原滴定法
套用範圍： 本方法採用滴定法測定雙嘧達莫原料藥中雙嘧達莫的含量。
本方法適用於雙嘧達莫原料藥。
方法原理： 供試品加稀鹽酸溶解後，用溴酸鉀滴定液緩緩滴定，近終點時，時時振搖並逐滴加入，至不再出現紅紫色即為終點，根據滴定液使用量，計算雙嘧達莫的含量。
試劑： 1. 稀鹽酸
2. 溴酸鉀滴定液（0.101667mol/L）
3. 碘化鉀
4. 硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）
5. 澱粉指示液
6. 稀硫酸
7. 基準重鉻酸鉀
儀器設備：
試樣製備： 1. 稀鹽酸
取鹽酸234mL加水稀釋至1000mL。
2. 溴酸鉀滴定液（0.101667mol/L）
配製：取溴酸鉀2.8g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。
標定：精密量取本液25mL，置碘瓶中，加碘化鉀2.0g與稀硫酸5mL，密塞，搖勻，在暗處放置5分鐘後，加水100mL稀釋，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至近終點時，加澱粉指示液2mL，繼續滴定至藍色消失。根據硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）液的消耗量，算出本液的濃度。室溫在25℃以上時，應將反應液及稀釋用水降溫至約20℃。
3. 硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）
配製：取硫代硫酸鈉26g與無水碳酸鈉0.20g，加新沸過的冷水適量使溶解成1000mL，搖勻，放置1個月後濾過。
標定：取在120℃乾燥至恆重的基準重鉻酸鉀0.15g，精密稱定，置碘瓶中，加水50mL使溶解，加碘化鉀2.0g，輕輕振搖使溶解，加稀硫酸40mL，搖勻，密塞，在暗處放置10分鐘後，加水250mL稀釋，用本液滴定至近終點時，加澱粉指示液3mL，繼續滴定至藍色消失而顯亮綠色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當於4.903mg的重鉻酸鉀。根據本液的消耗量與重鉻酸鉀的取用量，算出本液的濃度。
室溫在25℃以上時，應將反應液及稀釋用水降溫至約20℃。
4. 澱粉指示液
取可溶性澱粉0.5g，加水5mL攪勻後，緩緩傾入100mL沸水中，隨加隨攪拌，繼續煮沸2分鐘，放冷，傾取上層清液，即得，本液應臨用新制。
5. 稀硫酸
取硫酸57mL，加水稀釋至1000mL。
操作步驟： 精密稱取供試品約0.3g，加稀鹽酸50mL溶解後，用溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）緩緩滴定，臨近終點時，時時振搖並逐滴加入，至不再出現紅紫色即為終點。每1mL溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）相當於25.23mg的C24H40N8O4。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
藥物說明
藥理毒理
具有抗血栓形成作用。雙嘧達莫抑制血小板聚集，高濃度（50 μg/ml）可抑制血小板釋放。
作用機制可能為：
⑴抑制血小板攝取腺苷，而腺苷是一種血小板反應抑制劑；
⑵抑制磷酸二酯酶，使血小板內環磷酸腺苷（cAMP）增多；
⑶抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2血小板活性的強力激動劑；
⑷增強內源性PGI2。
雙嘧達莫對血管有擴張作用。犬經十二指腸給予雙嘧達莫0.5～4.0 mg/kg產生劑量相關性體循環和冠狀血管阻力降低，體循環血壓降低和冠脈血流增加。給藥後24分鐘起效，作用持續約3小時。在人觀察到相同的血流動力學效應。但急性靜脈給藥可使狹窄冠脈遠端局部心肌灌注減少。在小鼠111周和大鼠128～142周口服試驗中，8、25和75 mg/kg（1、3.1和 9.4倍於人每日最大推薦劑量）雙嘧達莫未產生明顯致癌效應。致突變試驗的結果為陰性。大鼠生殖試驗使用60倍於人每日最大推薦劑量雙嘧達莫，未顯示生殖受損的證據。但在115倍於人每日最大推薦劑量時，黃體數量明顯減少，活胎種植減少。小鼠、大鼠和兔試驗未顯示雙嘧達莫損害胎兒的證據。小鼠口服LD50為2150 mg/kg；單次口服致死量在大鼠為6000 mg/kg，在犬為 350 mg/kg。
藥代動力學
雙嘧達莫注射液：血漿半衰期為2～3小時。與血漿蛋白結合率高。在肝內代謝，與葡萄糖醛酸結合，從膽汁排泌。
雙嘧達莫緩釋膠囊：口服後血漿濃度達峰時間約2小時，血漿穩態峰濃度為1.98 μg/ml（1.01~3.99 μg/ml ），穩態谷濃度為0.53 μg/ml（0.18~1.01 μg/ml）與血漿蛋白結合率為99%，半衰期約為12小時。在肝內代謝，與葡萄糖苷酸結合後從膽汁排泌。
用法用量
雙嘧達莫注射液：0.142mg/（kg·min），靜滴共4分鐘。
雙嘧達莫緩釋膠囊：口服一次200mg，一日2次。
雙嘧達莫片：口服。一次25～50mg，一日3次，飯前服。或遵醫囑。
注意事項
⑴可引起外周血管擴張，故低血壓患者應慎用。
⑵不宜與葡萄糖以外的其他藥物混合注射。
⑶與肝素合用可引起出血傾向。
⑷有出血傾向患者慎用。
孕婦及哺乳期婦女用藥：未在孕婦中作適當的對照研究，僅當確有必要方可用於孕婦。雙嘧達莫從人乳汁中排泌，故哺乳期婦女應慎用。
兒童用藥：12歲以下兒童用藥的安全性和效果未確定。
藥物相互作用
⑴與阿司匹林有協同作用。
⑵本品與雙香豆素抗凝藥同用時出血並不增多或增劇。
藥物過量
如果發生低血壓，必要時可用升壓藥。急性中毒症狀在齧齒動物有共濟失調、運動減少和腹瀉，在狗中有嘔吐、共濟失調和抑鬱。雙嘧達莫與血漿蛋白高度結合，透析可能無益。
不良反應
有胃腸道反應、頭痛、眩暈、疲勞、皮疹、潮紅；靜注時應緩慢，否則可引起低血壓，特別是高血壓病人；長期大量套用可致出血傾向。低血壓病人慎用，心梗的低血壓病人禁用。使用本品治療缺血性心肌病，可能發生“冠狀動脈竊血”，導致症狀加重。
藥物相互作用
雙嘧達莫如與肝素、香豆素類藥物、頭孢孟多、頭孢替坦、普卡黴素或丙戊酸等合用，可加重低凝血酶原血症或進一步抑制血小板聚集，有引起出血危險，需加強觀察。
專家點評
雙嘧達莫為較強的冠狀血管擴張藥，能顯著持久地增加冠脈流量，增加心肌供氧量。但由於主要擴張冠狀小動脈即阻力血管，缺血區血流量不增加甚至減少，故對心絞痛的療效不確切。而長期套用可促進側支循環形成並具有抗血小板聚集作用，對冠心病的防治有益。
