雌激素-一氧化氮通路在抑鬱症發病中的作用機制

《雌激素-一氧化氮通路在抑鬱症發病中的作用機制》是依託浙江大學，由包愛民擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：雌激素-一氧化氮通路在抑鬱症發病中的作用機制
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：包愛民
• 項目類別：面上項目

項目摘要

雌激素和一氧化氮（NO）對下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活性的調節在抑鬱症發病機制中扮演了重要角色。雌激素不僅通過經典的核轉錄因子途徑促進下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）活性，而且可以通過雌激素膜受體而激活胞漿內重要的激酶引發下游信號級聯反應，影響HPA軸活性。NO是後一條調節通路中的關鍵分子。雌激素-NO通路及其和雌激素經典核轉錄因子途徑之間的對話調節（cross talk）參與抑鬱症的發病機理尚待闡明。我們將在（1）大鼠急性、慢性應激反應模型，（2）抑鬱症患者前額葉皮層、下丘腦、腦脊液標本，（3）大鼠下丘腦腦片，採用形態學、分子生物學、藥理學等方法研究雌激素-NO通路對CRH、血管加壓素、催產素等神經肽活性和動物抑鬱相關行為的影響以及在抑鬱症腦中的變化特徵。揭示雌激素通過不同模式調節HPA軸活性參與抑鬱症發病和性別差異機制。為糾正應激損傷、減緩情緒障礙提供有效的藥物作用靶點。

結題摘要

下丘腦室旁核（PVN）內促腎上腺皮質激素釋放素（CRH）神經元活性亢進所導致的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）過度激活是抑鬱症臨床症候群發生的重要機制。雌激素不僅可以通過經典的核轉錄因子途徑激活CRH活性，也可能通過非經典的膜受體通路激活胞漿內信號傳導，調控CRH等神經肽活性進而參與抑鬱症發病機制。一氧化氮（NO）是雌激素膜受體調節通路中的關鍵分子。 我們在重性抑鬱障礙（MDD）患者研究了外周血漿NO、腦內NO合酶（NOS）系統變化特徵；在慢性不可預知性應激（CUS）大鼠（抑鬱症模型）檢測了血漿 NO 和皮質酮、下丘腦NOS系統、性甾體化合物等參數以及PVN內NOS1表達及其與CRH、AVP、OXT的共定位。發現CUS大鼠和MDD患者NOS-NO系統變化的高度相似性；觀察到抑鬱症患者的背外側前額葉和前扣帶回內NOS-1-3表達和腦脊液內NO含量的變化特徵，以及血漿NO水平顯著升高可能是憂鬱型MDD的特徵性生物學標記。我們還發現了人類應激反應、抑鬱症中性別差異以及參與雌二醇與睪酮轉化的芳香化酶在抑鬱症中扮演的角色。上述研究共發表標註基金支持SCI論文七篇。 在內源性表達CRH、OXT、AVP和NOS1-3的SK-N-SH人類成神經瘤細胞系，我們採用與大分子牛血清白蛋白（BSA）結合的因而只能與雌激素膜受體結合的E2-BSA化合物作為研究工具，並與E2進行對比，研究了雌激素—NO通路對於CRH、AVP和OXT表達調控機制。發現E2-BSA處理30min後細胞內NO水平和細胞培養液中CRH分泌水平顯著上升，24h後CRH和NOS1的mRNA水平顯著上升。我們又分別採用NO供體SNP和NOS1特異性拮抗劑7-Ni，以及雌激素膜受體下游通路MAPK、PI3K特異性阻斷劑PD98059和LY294002，發現雌激素膜受體通路亦能上調CRH表達。研究論文準備中。 我們的系列研究揭示了雌激素—NO膜受體通路與雌激素經典核受體通路配合激活HPA軸參與應激反應和抑鬱症發病機制，為糾正應激損傷、減緩情緒障礙提供了有效藥物作用靶點。