雌激素介導Wnt/β-catenin 促進子宮內膜異位症形成機制研究

《雌激素介導Wnt/β-catenin 促進子宮內膜異位症形成機制研究》是依託華中科技大學，由劉義擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：雌激素介導Wnt/β-catenin 促進子宮內膜異位症形成機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉義
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

以β-catenin基因cDNA 為探針，鑑定該基因啟動子區域是否包含雌激素反應元件；共轉染與雙螢光素酶方法分析ERα對β-catenin基因靶啟動子轉錄活性的影響，利用ChIP技術鑑定ERα在該基因靶啟動子區域可能作用位點，闡明雌激素調控β-catenin基因表達的分子機制；CoIP驗證ERα 與β-catenin及Lef-1、Tcf-3之間的相互作用，利用共轉染與雙螢光素酶方法及ChIP技術研究雌激素介導β-catenin/TC介導調控E-cadherin、VEGF和MMP9基因轉錄激活的分子機制；最後建立內異症裸鼠模型進行整體水平驗證，以闡明雌激素介導Wnt/β-catenin信號通路調控異位子宮內膜粘附、侵襲和血管生成的機制，為內異症基因治療提供新的靶點.

結題摘要

子宮內膜異位症是雌激素依賴性疾病,是指子宮內膜生長到子宮腔以外的地方,其發病機制包括黏附、侵襲和血管生成。雌二醇是人體中最具有活性的雌激素，在子宮內膜異位症的發生髮展中扮演重要角色。活化的b-catenin信號通路參與了多個核的信號轉導，以協調組織或細胞的特定功能。在結腸癌和乳腺癌中，已發現雌激素受體A和b-catenin的同一免疫複合物沉澱。B-catenin信號通路在雌激素相關的正常子宮生理過程中起著重要作用，通過雌激素受體A和b-catenin蛋白與蛋白之間的相互作用。然而，雌激素與b-catenin信號通路的交叉通話在子宮內膜異位症中發病機制的作用是未知的。在本研究中，我們證明了在人子宮內膜間質細胞中，雌二醇激活b-catenin信號通路並能促進b-catenin入核。我們進一步在核內發現雌激素受體A、b-catenin 和 LEF-1/TCF-3三者的複合物。所有的結果證明，雌二醇刺激導致b-catenin核內的累積，從而與TCF/LEF家族相互結合，轉錄激活下游靶基因，如MMP和VEGF等基因。這些結果再一次證明了異常雌激素水平下，B-catenin信號通路在子宮內膜異位症中的重要性。總的來說，本研究證明了雌二醇增加B-catenin的表達，並且與TCF/LEF家族相互作用，增加了異位內膜的侵襲和血管生成。鑒於B-catenin信號傳導途徑參與了子宮內膜異位症發生髮展的多重作用，雌二醇可以通過上調B-catenin表達加速疾病進展。因此，這些發現可提供用於子宮內膜異位症的治療中具有潛在的治療靶點。