《雄激素調控附睪Psmb8基因表達的分子機制及其生物學意義》是依託深圳大學，由張巧霞擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：雄激素調控附睪Psmb8基因表達的分子機制及其生物學意義
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張巧霞
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
附睪缺陷精子的清除與泛素-蛋白酶體通路介導的蛋白質降解有關，具體機制還不清楚。申請者在承擔的國家自然科學基金青年項目的研究中發現：抑制小鼠雄激素二氫睪酮的合成可使附睪中缺陷精子增多，蛋白酶體20S催化中心亞基Psmb8基因的轉錄水平顯著下降。我們推測Psmb8基因的表達可能受雄激素的調節，並與附睪中蛋白酶體活性和缺陷精子清除有關。為了驗證該假設，本項目擬首先採用體外培養的附睪上皮細胞系研究雄激素及其受體對附睪Psmb8基因表達和蛋白酶體活性的影響；其次採用附睪特異性雄激素受體（AR）基因敲除小鼠模型研究附睪組織中AR對Psmb8基因表達、蛋白酶體活性和缺陷精子數的影響；第三，收集臨床上精子畸形率偏高所致不育患者精液標本，檢測精子表面泛素水平，分析精子表面泛素水平與缺陷精子數量的關係。結果將對揭示附睪中精子的質量控制機制具有重要的學術意義。
結題摘要
精子畸形率高是引起男性不育的重要原因之一。近來我們的研究發現泛素-蛋白酶體通路介導的蛋白質降解可能與附睪缺陷精子的清除有關。我們在本項目的資助下，證實雄激素及其受體可以調控PSMB8基因的表達，並影響蛋白酶體的活性，如雄激素水平過低或雄激素受體活性受損可以損傷精子質量和功能。我們還發現雄激素及其受體可以調控Usp25基因的表達，也可以影響蛋白酶體的活性，從而影響精子質量。在慢性生殖道炎症患者精液中，分泌IL-17的Th17細胞在慢性生殖道炎症患者精液中大量表達，並且可以損傷精子質量和功能，抑制精卵結合，干擾生育過程。進一步研究發現在正常人的附睪組織中只含有不成熟的CD1a+樹突狀細胞、CD11c+髓樣樹突狀細胞和CD209+樹突狀細胞，不存在CD123+漿細胞樣樹突狀細胞和CD83+ 成熟樹突狀細胞。但是在慢性附睪炎患者中，CD11c+ IL-23+髓樣樹突狀細胞和CD123+漿細胞樣樹突狀細胞顯著升高，CD209+和CD83+樹突狀細胞也有所增加。Th17 (CD4+IL-17+)細胞也主要出現在慢性炎症附睪炎患者中。說明附睪中的樹突狀細胞在慢性附睪炎的形成過程中可能起重要的作用，在炎症狀況下，使Th17細胞增加。含有PSMB8的蛋白酶體參與免疫調節，在上述睪丸炎和附睪炎患者的免疫反應過程中的作用還有待進一步研究。研究中還發現，17-雌二醇促進T24腫瘤細胞增殖的機制與ER/GPR30相關的EGFR-MAPK通路無關，但是它對細胞的生長抑制作用通過GPR30起作用。兩個雌激素受體可能是治療相關腫瘤的潛在靶標。
