雄激素拮抗劑

抗雄激素劑是根據化學結構的不同, 可以分為甾類與非甾類兩種, 其作用機制為與前列腺癌細胞內的雄激素受體結合, 影響睪酮及雙氫睪酮對受體的激活作用。

前列腺癌已成為威脅老年男性健康的重要疾病，其發病率在西方國家較高且呈逐年上升的趨勢，而在過去發病率較低的亞洲國家，近年來患病人數增長也在加快[1-2]。臨床治療前列腺癌常用的方法有手術切除、放射治療以及阻斷雄激素的內分泌療法等。雄激素與前列腺的生長以及前列腺癌的發生密切相關，因此內分泌療法已成為治療前列腺癌的有效途徑。該方法包括睪丸切除法、雌激素療法、促性腺激素釋放激素類似物療法、促性腺激素釋放激素拮抗劑療法、雄激素拮抗療法等，其中雄激素拮抗療法既可單獨治療早期前列腺癌也可配合手術進行輔助治療，是當前臨床治療前列腺癌的主要手段之一。而雄激素受體作為雄激素髮揮生物學效應的靶點，已成為生物醫學領域研究的重要內容。

雄激素受體與前列腺癌的關係

雄激素受體（androgen receptor，AR）屬於核受體超家族，包含918 個胺基酸殘基，由此組成3 個重要的結構域，分別是DNA 結合域（DNA bindingdomain，DBD）、配體結合域（ligand binding domain，LBD）和氮端結合域（N-terminal domain，NTD。臨床實驗表明，給予前列腺癌病人外源性雄激素會導致患者的病情加重；但相反，若通過切除睪丸，降低患者體內雄激素水平則會使病情緩解，這表明雄激素對前列腺癌的發展有重要影響。根據受體學說，雄激素必須與AR 結合後才能引起後續的生理和病理效應，這就為套用雄激素受體拮抗劑治療前列腺癌奠定了理論基礎。

分類

根據AR 拮抗劑的化學結構，可將其分為甾體類AR 拮抗劑和非甾體類AR 拮抗劑。甾體類AR拮抗劑的代表藥物有醋酸環丙孕酮，非甾體類雄激素受體拮抗劑種類較多，如氟他胺（緩退瘤、福至爾）、比卡魯胺（康士得）等。因為非甾體類藥物抗雄激素的活性較好，不存在甾體類藥物的激素樣副作用，所以在臨床上更為常用。

甾體類AR拮抗劑

甾類抗雄激素除了有阻斷雄激素受體的作用外, 還有抑制垂體LH 分泌的藥物去勢作用。此外研究表明, 作為甾類抗雄激素的代表,醋酸環丙孕酮具有複雜的內分泌作用, 醋酸環丙孕酮尚可抑制腎上腺雄激素的分泌。屬於孕激素類的抗雄激素, 既能競爭性與細胞質的睪酮受體結合, 使細胞核的雄激素複合體形成減少, 又能抑制雄激素的合成。給予10m g 一日三次的標誰劑量時仍具有心血管毒性，其心血管副作用發生率為34%。

非甾體類AR 拮抗劑

1. 氟他胺和羥基氟他胺

氟他胺是最早發現的非甾體類AR 拮抗劑，由先靈葆雅公司合成，1989 年在美國上市。該藥的代謝產物羥基氟他胺（hydroxyflutamide）也具有較強的拮抗雄激素活性，兩者均已用於臨床。使用氟他胺的患者中出現了男子乳房發育症、噁心、嘔吐等不良反應。另外，氟他胺還有非常嚴重的肝毒性，患者在使用藥物之前需要對肝臟功能進行檢查。

2.尼魯米特

尼魯米特（nilutamide）由法國羅素·尤衷福公司研發，1987 年在法國上市。該藥在結構上與氟他胺有一定相似性，目前常與其他藥物聯合套用。尼魯米特的半衰期約45 h，可每日給藥一次，其代謝產物沒有拮抗雄激素的活性。視力適應障礙出現在一些用藥患者中，當停藥之後症狀也緊隨消失。在有性能力的用藥患者中約有一半出現性慾減退和性能力下降的不良反應。

3.比卡魯胺

比卡魯胺（bicalutamide）由阿斯利康公司研發，1995 年在英國和美國上市。比卡魯胺是一種外周選擇性的AR 拮抗劑，半衰期長達5～6 d。有研究表明，比卡魯胺沒有特別嚴重的不良反應，它的胃腸道耐受性較好，有部分用藥患者出現輕度的男子乳房發育症。