阿納托唑

阿納托唑 anastrozole ，藥物別名：瑞寧得 Arimidex。由英國Zeneca公司開發生產的一種新型有效的高選擇性、不良反應少的第Ⅲ代非甾類芳香化酶抑制劑。適用於絕經後婦女晚期乳腺癌的治療。

製劑規格

片劑。

藥理毒理

乳腺癌細胞增殖部分依賴雌激素的存在，雌二醇是人體內乳腺癌細胞有絲分裂原，對乳腺癌生長十分重要。絕經婦女雌激素合成主要由外周組織(如肌肉、肝、脂肪)中腎上腺雄激素經芳香化酶作用轉化而來。芳香化酶是屬於細胞色素P450的一種複合酶，可氧化脫去C19類固醇(雄烯二酮和睪酮)的19-甲基，使A環芳構化，從而轉變成C18雌激素(雌酮和雌二醇)。因此，芳香化酶是體內合成雌激素的重要酶。如果此酶被抑制，雌激素的合成就會減少。阿納托唑作用於雌激素合成的最後一步，抑制芳香化酶活性，從而減少體液循環中雌激素水平。對於雌激素依賴型腫瘤患者，缺乏雌激素可阻滯腫瘤生長，甚至導致癌細胞死亡。1mg.d-1或10mg.d-1阿納托唑抑制芳香化酶活性分別從基線平均抑制96.7%，98.1%。抑制雌酮、雌二醇、硫酸雌酮分別為≥86.5%，≥83.5%，≥93.5%。0.5mg.d-1或1mg.d-1阿納托唑抑制雌二醇水平總體上無差異，但鑒於24h後雌二醇水平低於檢測水平的志願者人數，提示雌二醇最大抑制所需的最小劑量是1mg。阿納托唑治療即使被中斷幾天，雌激素也會受到持續抑制。本品對促性腺激素和一系列腎上腺甾類化合物的血清濃度無影響，對標準ACTH激發的類固醇反應也無損害。

藥 動 學

單劑量試驗：阿納托唑單劑量(0.1～60mg)吸收迅速，空腹服用tmax為2h，血藥濃度與劑量成正比。消除緩慢，血漿t1/2約40～50 h。阿納托唑藥代動力學在1～20 mg間成線性。Cl/F為18.8ml.min-1。阿納托唑藥代動力學參數變化性較低。

多劑量試驗：以0.5mg和1mg多次給藥，血漿中阿納托唑積累濃度約3～4倍。7d後達血漿穩態濃度90%～95%。藥代動力學參數無明顯時間-劑量依賴關係。晚期乳腺癌患者服用本品的Cl/F為12～15ml.min-1，健康絕經婦女為11～30ml.min-1。

生物利用度及代謝、排泄：食物能直接減少其吸收率，但AUC不變。每日1次阿納托唑輕微改變吸收率不會引起穩態血漿濃度的顯著變化。與阿納托唑針劑相比，口服片劑的相對生物利用度為100%。阿納托唑吸收率>70%，其代謝廣泛。給藥後24h，阿納托唑血漿中主要放射活性成分是阿納托唑。72h後，代射物濃度增加到於阿納托唑濃度相等。72h內，經尿排出的原型藥不足10%。代謝過程包括N-去烷基化作用，羥基化以及葡萄糖醛酸化。其代謝產物主要經尿排出，經糞排出很少。主要代謝物無芳香化酶抑制作用。

對輕度肝臟或輕、中度腎臟損傷的患者，不推薦調整阿納托唑劑量。迄今為止，未發現阿納托唑與其它藥物存在相互使用。對涉及安替比林代謝的肝臟酶系統無抑制或誘導作用。年齡對本品藥代動力學無明顯影響。

適 應 證

絕經後婦女晚期乳腺癌的治療

不良反應

30%患者服用阿納托唑後發生胃腸道紊亂症狀，如噁心、嘔吐和腹瀉。10%～15%的患者出現虛弱、頭痛、潮紅及背部骨疼痛等。另外，還可能發生呼吸困難、外周組織浮腫、陰道出血、出汗、高血壓和體重增加等，但比MA發生率更小。即使大劑量服用本品，也不會對鹽皮質激素或糖皮質激素產生不易察覺的抑制作用。肝和(或)胃轉移的晚期乳腺癌的患者有肝功能改變(γ-GT升高或鹼性磷酸酶的降低)的報導。在臨床試驗中觀察到總膽固醇水平有輕微增加。

用法用量

每日口服1mg。

注意事項

本品不適用於孕婦、哺乳期婦女、未絕經婦女和兒童。嚴重肝、腎功能損傷的患者應慎用。由於本品可出現無力和嗜睡，因此駕車或操作機器的患者應注意。