阿立哌唑膠囊，用於治療精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂症的療效。選擇阿立哌唑用於長期治療的醫生應定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。.
基本介紹
- 藥品名稱：阿立哌唑膠囊
- 用途分類：第二代抗精神病藥物
成份,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,
成份
本品主要成份是阿立哌唑，化學名稱為：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮
化學結構式：
分子式：C23H27N3O2Cl2
分子量：448.38
化學結構式：
分子式：C23H27N3O2Cl2
分子量：448.38
適應症
用於治療精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂症的療效。選擇阿立哌唑用於長期治療的醫生應定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。
規格
5mg
用法用量
由使用其它抗精神病藥改用本品者：某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病藥；而另一些患者開始使用時，應漸停原先使用的抗精神病藥。同時服用抗精神病藥的時間應最短。 成人：每日一次。起始劑量為10mg，用藥2周后，可根據個體的療效和耐受性情況逐漸增加劑量，最大可增至30mg。此後，可維持此劑量不變。每日最大劑量不應超過30mg。
不良反應
1.在短期安慰劑對照試驗中與停藥相關的不良事件因不良事件而導致的停藥率在阿立哌唑治療者(7%)和安慰劑治療者(9%)中沒有差異，且導致停藥的不良事件類型在阿立哌唑膠囊和安慰劑治療者中也相同。 2.與劑量相關的不良事件4個不同固定劑量(2、10、15、20和30mg/d)阿立哌唑和安慰劑的對照試驗評估了治療時出現的不良事件發生率的劑量-效應關係。這一由研究分層的分析指出：唯一可能具有劑量-效應關係且只有在30mg時最明顯的不良事件為嗜睡(安慰劑為7.7%、15mg為8.7%、20mg為7.5%、30mg為15.3%)。 3.錐體外系症狀在短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療者報導的EPS發生率為6%，而安慰劑為6%，沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異，而Barnes靜坐不能評定量表除外(阿立哌唑為0.08；安慰劑為-0.05)。同樣，在長期(26周)安慰劑對照試驗中，也沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異。
禁忌
已知對本品過敏的患者禁用。
注意事項
1、因阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。阿立哌唑應慎用於心血管疾病（心肌梗塞、缺血性心臟病、心臟衰竭或傳導異常病史）患者、腦血管疾病患者或誘發低血壓的情況（脫水、血容量過低和降壓藥治療）。2、癲癇發作 在短期安慰劑對照試驗中，有0、1%（1/926）的阿立哌唑治療者出現癲癇發作。與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑膠囊應慎用於有癲癇病史或癲癇閾值較低的情況（如：阿爾茨海默氏病性痴呆）。癲癇閾值較低的情況在65歲以上人群中較常見。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未在懷孕婦女中進行適當的並且控制良好的研究。懷孕婦女服用阿立哌唑是否會引起胎兒損害或影響生殖能力，尚不清楚。對於孕婦，只有當對胎兒的潛在利益高於潛在危險時，才可以使用。
阿立哌唑對人類陣痛和分娩的影響尚不清楚。
阿立哌唑可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。阿立哌唑及其代謝物是否分泌到人乳汁中，尚不清楚。建議服用阿立哌唑的婦女停止哺乳。
阿立哌唑對人類陣痛和分娩的影響尚不清楚。
阿立哌唑可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。阿立哌唑及其代謝物是否分泌到人乳汁中，尚不清楚。建議服用阿立哌唑的婦女停止哺乳。
兒童用藥
兒童和青少年患者用藥的安全性和有效性尚未確立。
老年用藥
在上市前臨床試驗中接受阿立哌唑治療的7,951例患者中，991例（12%）年齡≥65歲，789例（10%）年齡≥75歲。991例患者中的大多數（88%）被診斷為阿爾茨海默性痴呆。
阿立哌唑治療精神分裂症和雙相障礙躁狂發作的安慰劑對照試驗中未錄入足夠的年齡在65歲或65歲以上的病例，以至不能確定老年患者對治療的反應是否不同於年輕受試者。年齡對單劑量15mg阿立哌唑的藥代動力學沒有影響。與年輕成人（18～64歲）受試者比較，老年受試者（≥65歲）的阿立哌唑清除率降低20%，但在精神分裂症患者的人口藥代動力學分析中沒有顯示年齡的影響。
對老年阿爾茨海默病相關精神病患者的研究提示，與年輕精神分裂症患者比較，這類人群也許具有不同的耐受性。阿立哌唑在阿爾茨海默病相關精神病患者中的安全性和有效性尚未確立。如果醫生選擇使用阿立哌唑治療這類患者，應慎重。
阿立哌唑治療精神分裂症和雙相障礙躁狂發作的安慰劑對照試驗中未錄入足夠的年齡在65歲或65歲以上的病例，以至不能確定老年患者對治療的反應是否不同於年輕受試者。年齡對單劑量15mg阿立哌唑的藥代動力學沒有影響。與年輕成人（18～64歲）受試者比較，老年受試者（≥65歲）的阿立哌唑清除率降低20%，但在精神分裂症患者的人口藥代動力學分析中沒有顯示年齡的影響。
對老年阿爾茨海默病相關精神病患者的研究提示，與年輕精神分裂症患者比較，這類人群也許具有不同的耐受性。阿立哌唑在阿爾茨海默病相關精神病患者中的安全性和有效性尚未確立。如果醫生選擇使用阿立哌唑治療這類患者，應慎重。
藥物相互作用
鑒於本品主要作用於中樞神經系統，在與其它作用於中樞神經系統的藥物和乙醇合用時應慎重。因其拮抗a1-腎上腺素能受體，故阿立哌唑有可能增強某些抗高血壓藥的作用。
其它藥物影響阿立哌唑的可能性
阿立哌唑不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1酶的底物。也不進行直接的葡萄糖醛酸化。這說明阿立哌唑與這些酶的抑制劑或誘導劑、或其它因素（如吸菸）之間不可能發生相互作用。
CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝。CYP3A4誘導劑（如卡馬西平）可以引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低。CYP3A4抑制劑（如酮康唑）或CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）可以抑制阿立哌唑消除，使血藥濃度升高。
酮康唑：同時服用酮康唑（200mg/天，連續14天）和15mg單劑量阿立哌唑，阿立哌唑及其活性代謝物的AUC分別增加63%和77%。沒有對更高劑量（400mg/天）的酮康唑進行研究。當同時服用酮康唑和阿立哌唑時，應將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的一半。預期其它CYP3A4強抑制劑（伊曲康唑等）有相似的作用，也需相應降低劑量；沒有對CYP3A4的弱抑制劑（紅黴素、柚子汁等）進行研究。當停用聯合治療中的CYP3A4抑制劑時，應增加阿立哌唑的劑量。
奎尼丁：同時服用10mg單劑量阿立哌唑和強力CYP2D6抑制劑—奎尼丁（166mg/天，連續13天），阿立哌唑的AUC增加112%，而其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的AUC降低35%。當同時服用奎尼丁和阿立哌唑時，應將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的一半。預期其它CYP2D6強抑制劑（如弗西汀或帕羅西汀）有相似的作用，因此，也需相應降低劑量。當停用聯合治療中的CYP2D6抑制劑時，應增加阿立哌唑的劑量。
卡馬西平：同時服用卡馬西平（200mg，每日2次，一種CYP3A4強誘導劑）和阿立哌唑（30mg，每日1次），導致阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC都分別降低約70%。當卡馬西平與阿立哌唑同時使用時，阿立哌唑的劑量應加倍。追加劑量應建立在臨床評估基礎之上。當停用聯合治療中的卡馬西平時，阿立哌唑的劑量應降低。
阿立哌唑影響其它藥物的可能性
阿立哌唑與由細胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能發生重要的藥代動力學相互作用。在體內研究中，每日10～30mg劑量的阿立哌唑對CYP2D6底物（右美沙芬）、CYP2C9底物（華法林）、CYP2C19底物（奧美拉唑、華法林）和CYP3A4底物（右美沙芬）的代謝沒有顯著影響。另外，體外研究顯示，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑不影響CYP1A2參與的代謝。
乙醇：在健康志願者中將阿立哌唑與乙醇合併服用，對照組將安慰劑與乙醇合併服用，兩組受試者在大體運動技能或刺激反應方面沒有顯著差異。與大多數精神興奮藥物一樣，應建議患者在服用阿立哌唑時避免飲酒。
阿立哌唑與下列藥物之間沒有臨床上重要的相互作用
法莫替丁：同時服用阿立哌唑（單劑量15mg）和單劑量H2受體拮抗劑法莫替丁40mg（強抑酸製劑）可降低阿立哌唑的溶解性，並因此減少阿立哌唑的吸收，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Cmax分別降低37%和21%，吸收（AUC）分別減少13%和15%。當與法莫替丁聯合用藥時，不需要調整阿立哌唑的劑量。
丙戊酸鹽：當同時服用丙戊酸鹽（500～1500mg/天）和阿立哌唑（30mg/天）時，穩態下阿立哌唑的Cmax和AUC降低25%。當與丙戊酸鹽聯合用藥時，不需要調整阿立哌唑的劑量。
鋰鹽：因為鋰不與血漿蛋白結合，不被代謝，幾乎完全以原藥形式排泄到尿液中，所以阿立哌唑與鋰鹽之間不太可能發生藥代動力學相互作用。連續21天同時服用治療量的鋰鹽（1200～1800mg/天）和阿立哌唑（30mg/天），未導致阿立哌唑或它的活性代謝物—脫氫阿立哌唑的藥代動力學發生具有臨床意義的改變（Cmax和AUC的增加小於20%）。當與鋰鹽聯合用藥時，不需要調整阿立哌唑的劑量。
右美沙芬：連續14天服用阿立哌唑，10～30mg/天，不影響右美沙芬O-脫烷基生成其主要代謝物右啡烷，已知此代謝途徑依賴於CYP2D6活性。阿立哌唑對右美沙芬經N-脫甲基生成代謝物3-甲氧基嗎啡烷也沒有影響，已知此代謝途徑依賴於CYP3A4活性。當與阿立哌唑聯合用藥時，不需要調整右美沙芬的劑量。
華法林：連續14天服用阿立哌唑，10mg/天，對R和S型華法林的藥代動力學或國際標準化比率的藥效學終點沒有影響，表明阿立哌唑對CYP2C9和CYP2C19代謝以及高蛋白結合力的華法林的結合少有影響。當與阿立哌唑聯合用藥時，不需要調整華法林的劑量。
奧美拉唑：連續14天服用阿立哌唑，15mg/天，對健康志願者服用單劑量20mg奧美拉唑（CYP2C19底物）的藥代動力學沒有影響。當與阿立哌唑聯合用藥時，不需要調整奧美拉唑的劑量。
其它藥物影響阿立哌唑的可能性
阿立哌唑不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1酶的底物。也不進行直接的葡萄糖醛酸化。這說明阿立哌唑與這些酶的抑制劑或誘導劑、或其它因素（如吸菸）之間不可能發生相互作用。
CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝。CYP3A4誘導劑（如卡馬西平）可以引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低。CYP3A4抑制劑（如酮康唑）或CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）可以抑制阿立哌唑消除，使血藥濃度升高。
酮康唑：同時服用酮康唑（200mg/天，連續14天）和15mg單劑量阿立哌唑，阿立哌唑及其活性代謝物的AUC分別增加63%和77%。沒有對更高劑量（400mg/天）的酮康唑進行研究。當同時服用酮康唑和阿立哌唑時，應將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的一半。預期其它CYP3A4強抑制劑（伊曲康唑等）有相似的作用，也需相應降低劑量；沒有對CYP3A4的弱抑制劑（紅黴素、柚子汁等）進行研究。當停用聯合治療中的CYP3A4抑制劑時，應增加阿立哌唑的劑量。
奎尼丁：同時服用10mg單劑量阿立哌唑和強力CYP2D6抑制劑—奎尼丁（166mg/天，連續13天），阿立哌唑的AUC增加112%，而其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的AUC降低35%。當同時服用奎尼丁和阿立哌唑時，應將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的一半。預期其它CYP2D6強抑制劑（如弗西汀或帕羅西汀）有相似的作用，因此，也需相應降低劑量。當停用聯合治療中的CYP2D6抑制劑時，應增加阿立哌唑的劑量。
卡馬西平：同時服用卡馬西平（200mg，每日2次，一種CYP3A4強誘導劑）和阿立哌唑（30mg，每日1次），導致阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC都分別降低約70%。當卡馬西平與阿立哌唑同時使用時，阿立哌唑的劑量應加倍。追加劑量應建立在臨床評估基礎之上。當停用聯合治療中的卡馬西平時，阿立哌唑的劑量應降低。
阿立哌唑影響其它藥物的可能性
阿立哌唑與由細胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能發生重要的藥代動力學相互作用。在體內研究中，每日10～30mg劑量的阿立哌唑對CYP2D6底物（右美沙芬）、CYP2C9底物（華法林）、CYP2C19底物（奧美拉唑、華法林）和CYP3A4底物（右美沙芬）的代謝沒有顯著影響。另外，體外研究顯示，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑不影響CYP1A2參與的代謝。
乙醇：在健康志願者中將阿立哌唑與乙醇合併服用，對照組將安慰劑與乙醇合併服用，兩組受試者在大體運動技能或刺激反應方面沒有顯著差異。與大多數精神興奮藥物一樣，應建議患者在服用阿立哌唑時避免飲酒。
阿立哌唑與下列藥物之間沒有臨床上重要的相互作用
法莫替丁：同時服用阿立哌唑（單劑量15mg）和單劑量H2受體拮抗劑法莫替丁40mg（強抑酸製劑）可降低阿立哌唑的溶解性，並因此減少阿立哌唑的吸收，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Cmax分別降低37%和21%，吸收（AUC）分別減少13%和15%。當與法莫替丁聯合用藥時，不需要調整阿立哌唑的劑量。
丙戊酸鹽：當同時服用丙戊酸鹽（500～1500mg/天）和阿立哌唑（30mg/天）時，穩態下阿立哌唑的Cmax和AUC降低25%。當與丙戊酸鹽聯合用藥時，不需要調整阿立哌唑的劑量。
鋰鹽：因為鋰不與血漿蛋白結合，不被代謝，幾乎完全以原藥形式排泄到尿液中，所以阿立哌唑與鋰鹽之間不太可能發生藥代動力學相互作用。連續21天同時服用治療量的鋰鹽（1200～1800mg/天）和阿立哌唑（30mg/天），未導致阿立哌唑或它的活性代謝物—脫氫阿立哌唑的藥代動力學發生具有臨床意義的改變（Cmax和AUC的增加小於20%）。當與鋰鹽聯合用藥時，不需要調整阿立哌唑的劑量。
右美沙芬：連續14天服用阿立哌唑，10～30mg/天，不影響右美沙芬O-脫烷基生成其主要代謝物右啡烷，已知此代謝途徑依賴於CYP2D6活性。阿立哌唑對右美沙芬經N-脫甲基生成代謝物3-甲氧基嗎啡烷也沒有影響，已知此代謝途徑依賴於CYP3A4活性。當與阿立哌唑聯合用藥時，不需要調整右美沙芬的劑量。
華法林：連續14天服用阿立哌唑，10mg/天，對R和S型華法林的藥代動力學或國際標準化比率的藥效學終點沒有影響，表明阿立哌唑對CYP2C9和CYP2C19代謝以及高蛋白結合力的華法林的結合少有影響。當與阿立哌唑聯合用藥時，不需要調整華法林的劑量。
奧美拉唑：連續14天服用阿立哌唑，15mg/天，對健康志願者服用單劑量20mg奧美拉唑（CYP2C19底物）的藥代動力學沒有影響。當與阿立哌唑聯合用藥時，不需要調整奧美拉唑的劑量。
藥理毒理
藥理作用
阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體以及5-HT重吸收位點具有中度親和力。阿立哌唑是D2受體和5-HT1A受體的部分激動劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。
與其它具有抗精神分裂症的藥物一樣，阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但目前認為是通過D2和5-HT1A受體的部分激動作用及5-HT2A受體的拮抗作用的介導而產生。與其它受體的作用可能產生阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對α1受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現象。
毒理研究
重複給藥毒性
在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量為40和60mg/kg [以mg/m2計，分別相當於人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計，相當於人在MRHD時暴露量的7～14倍]的致癌性研究中，動物出現視網膜變性。對白種小鼠和猴視網膜的評中未見視網膜變性。尚未進行作用機制的進一步研究。該結果與人體風險的相關性尚不清楚。
遺傳毒性
在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細胞體外染色體畸變試驗中呈現基因裂變作用， 2,3-DCPP在無代謝活化時使畸變數目增加。在體小鼠微核試驗結果為陽性，但該結果被認為是與人體無關的機制產生的。阿立哌唑在體外細菌回復突變試驗、細菌DNA修複試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗、程式外DNA合成試驗結果為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（ 以mg/m2計，分別相當於人MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動情周期紊亂及黃體增加，但未見對生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整個交配期經口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當於MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發現精子生成障礙；40和60mg/kg觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力的影響。
動物研究中，阿立哌唑顯示有發育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天 [以mg/m2計，分別相當於人最大推薦劑量（MRHD）的1、3和10倍]處理。30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長。胎兒發育輕微延遲，表現為胎仔體重降低（30mg/kg）、睪丸未降（30mg/kg）和骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對胚胎-胎仔和幼仔存活未見影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg劑量組肝膈小結及膈疝發生率增加（其它劑量組未見該現象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現低發生率的膈疝）。出生後，10和30mg/kg劑量組發現（子代）陰道開口延遲，30mg/kg劑量組（子代）生殖能力受損（生育率、黃體、著床和活胎數降低，著床後丟失增加，可能是對雌性子代影響所致）。30mg/kg劑量組可見母體毒性，但沒有證據提示這些對發育的影響是母體毒性所繼發的。妊娠家兔在致畸敏感期經口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC計，分別相當於人MRHD的2、3和11倍；以mg/m2計，分別相當於6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產率增加，胎仔死亡率增加（100mg/kg）、胎仔體重降低（30和100mg/kg）、骨骼畸形發生率增加（30和100mg/kg劑量組胸骨節融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。
大鼠於圍產期（從妊娠第17天到產後21天）經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當於人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長，死產增多，幼仔體重降低（持續到成年）以及存活率下降。
致癌性
在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠1、3、10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40、60mg，連續給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。在3到30mg/kg組（以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1～0.9倍；以mg/m2計，為人MRHD的0.5～5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的發生率增加。雌性大鼠在劑量10mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m2計，為人MRHD的3倍）時，乳腺纖維腺瘤的發生率增加；在劑量為60mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m2計，為人MRHD的19倍）時，腎上腺皮質癌及混合腎上腺皮質腺瘤/癌的發生率增加。
長期給予其它抗精神分裂症藥物後，發現嚙齒類動物的垂體和乳腺的增生性改變，並認為是催乳素介導的。在阿立哌唑的致癌性研究中，沒有測定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續給藥4周和13周的研究中，雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導的嚙齒類內分泌腫瘤與人體風險的相關性尚不清楚。
藥物濫用與依賴性
在人體上尚未進行阿立哌唑濫用、耐受或軀體依賴的系統性研究。在猴軀體依賴研究中，突然停藥觀察到了戒斷症狀。臨床試驗中未見出現藥物渴求行為的傾向，但這些研究不系統，不可能在此有限經驗的基礎上預測一種中樞神經系統活性藥物一旦上市將被誤用、轉用和/或濫用。因此，應仔細評估病人的藥物濫用史，密切觀察這種病人有無濫用（如，產生耐藥性、用藥量增加、藥物渴求的行為）徵兆。
阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體以及5-HT重吸收位點具有中度親和力。阿立哌唑是D2受體和5-HT1A受體的部分激動劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。
與其它具有抗精神分裂症的藥物一樣，阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但目前認為是通過D2和5-HT1A受體的部分激動作用及5-HT2A受體的拮抗作用的介導而產生。與其它受體的作用可能產生阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對α1受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現象。
毒理研究
重複給藥毒性
在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量為40和60mg/kg [以mg/m2計，分別相當於人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計，相當於人在MRHD時暴露量的7～14倍]的致癌性研究中，動物出現視網膜變性。對白種小鼠和猴視網膜的評中未見視網膜變性。尚未進行作用機制的進一步研究。該結果與人體風險的相關性尚不清楚。
遺傳毒性
在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細胞體外染色體畸變試驗中呈現基因裂變作用， 2,3-DCPP在無代謝活化時使畸變數目增加。在體小鼠微核試驗結果為陽性，但該結果被認為是與人體無關的機制產生的。阿立哌唑在體外細菌回復突變試驗、細菌DNA修複試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗、程式外DNA合成試驗結果為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（ 以mg/m2計，分別相當於人MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動情周期紊亂及黃體增加，但未見對生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整個交配期經口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當於MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發現精子生成障礙；40和60mg/kg觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力的影響。
動物研究中，阿立哌唑顯示有發育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天 [以mg/m2計，分別相當於人最大推薦劑量（MRHD）的1、3和10倍]處理。30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長。胎兒發育輕微延遲，表現為胎仔體重降低（30mg/kg）、睪丸未降（30mg/kg）和骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對胚胎-胎仔和幼仔存活未見影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg劑量組肝膈小結及膈疝發生率增加（其它劑量組未見該現象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現低發生率的膈疝）。出生後，10和30mg/kg劑量組發現（子代）陰道開口延遲，30mg/kg劑量組（子代）生殖能力受損（生育率、黃體、著床和活胎數降低，著床後丟失增加，可能是對雌性子代影響所致）。30mg/kg劑量組可見母體毒性，但沒有證據提示這些對發育的影響是母體毒性所繼發的。妊娠家兔在致畸敏感期經口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC計，分別相當於人MRHD的2、3和11倍；以mg/m2計，分別相當於6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產率增加，胎仔死亡率增加（100mg/kg）、胎仔體重降低（30和100mg/kg）、骨骼畸形發生率增加（30和100mg/kg劑量組胸骨節融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。
大鼠於圍產期（從妊娠第17天到產後21天）經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當於人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長，死產增多，幼仔體重降低（持續到成年）以及存活率下降。
致癌性
在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠1、3、10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40、60mg，連續給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。在3到30mg/kg組（以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1～0.9倍；以mg/m2計，為人MRHD的0.5～5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的發生率增加。雌性大鼠在劑量10mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m2計，為人MRHD的3倍）時，乳腺纖維腺瘤的發生率增加；在劑量為60mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m2計，為人MRHD的19倍）時，腎上腺皮質癌及混合腎上腺皮質腺瘤/癌的發生率增加。
長期給予其它抗精神分裂症藥物後，發現嚙齒類動物的垂體和乳腺的增生性改變，並認為是催乳素介導的。在阿立哌唑的致癌性研究中，沒有測定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續給藥4周和13周的研究中，雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導的嚙齒類內分泌腫瘤與人體風險的相關性尚不清楚。
藥物濫用與依賴性
在人體上尚未進行阿立哌唑濫用、耐受或軀體依賴的系統性研究。在猴軀體依賴研究中，突然停藥觀察到了戒斷症狀。臨床試驗中未見出現藥物渴求行為的傾向，但這些研究不系統，不可能在此有限經驗的基礎上預測一種中樞神經系統活性藥物一旦上市將被誤用、轉用和/或濫用。因此，應仔細評估病人的藥物濫用史，密切觀察這種病人有無濫用（如，產生耐藥性、用藥量增加、藥物渴求的行為）徵兆。
藥代動力學
一、據國外文獻報導：
根據推測，阿立哌唑的活性主要源於母體藥物—阿立哌唑，較小程度上是來自它的主要代謝物—脫氫阿立哌唑，後者顯示了與母體藥物相似的對D2受體的親和力，血漿含量是母體藥物暴露量的40%。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75小時和94小時。給藥14天內兩種活性成分達到穩態濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動力學得到預測。穩態時，阿立哌唑的藥代動力學與劑量成正比。阿立哌唑主要通過肝臟代謝消除，兩個參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。
吸收
阿立哌唑片口服後吸收良好，血漿濃度在3～5小時內達到峰值，片劑的絕對口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以單獨服用或與食物一起服用。與標準高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，沒有顯著影響阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Tmax分別推遲了3小時和12小時。
分布
靜脈給藥後，阿立哌唑的穩態分布容積很高（404 L或4.9 L/kg），表明在體內分布廣泛。在治療濃度時，99%以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結合，主要是血清白蛋白。健康男性志願者連續14天服用阿立哌唑0.5～30mg/天，劑量依賴性的D2受體結合說明阿立哌唑可以通過血腦屏障。
代謝和消除
阿立哌唑主要通過三種生物轉化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。根據體外試驗的結果，CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化，CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環中是主要的藥物成分。在穩態時，其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%左右。
約8%的白種人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，被分類為代謝低下者（PM），其它為代謝充分者（EM）。與EM比較，PM的阿立哌唑暴露量大約增加80%，活性代謝物暴露量大約減少30%。這導致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60%。在EM中合併使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑，例如奎尼丁，可導致阿立哌唑血漿暴露量增加112%，因此需要進行劑量調整。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分別約為75小時和146小時。阿立哌唑不抑制或誘導CYP2D6代謝途徑。
口服單劑量[14C]標記的阿立哌唑後，在尿液和糞便中分別回收了大約25%和55%的放射活性。1%以原藥經尿液排出，18%以原藥經糞便排出。
特殊人群
通常不需要根據患者的年齡、性別、種族、吸菸狀況、肝功能或腎功能調整阿立哌唑的劑量。阿立哌唑在特殊人群中的藥代動力學如下：
肝功能低下
在一個以不同程度肝硬化（Child-Pugh分類A、B、C）的患者為對象的單劑量試驗（阿立哌唑15mg）中，與健康受試者比較，輕度肝功能損害（HI）受試者阿立哌唑的AUC增加了31%，中度HI受試者增加了8%，重度HI受試者減少了20%。這些變化都不需要劑量調整。
腎功能低下
在嚴重腎功能低下（肌酐清除率<30mL/min）患者中，阿立哌唑（單劑量15mg）和脫氫阿立哌唑的Cmax分別增加36%和53%，但阿立哌唑的AUC降低15%，脫氫阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小於給藥量的1%。對於腎功能低下的受試者，不需要劑量調整。
老年患者
在正式單劑量（阿立哌唑15mg）藥代動力學研究中，老年（≥65歲）受試者比較低年齡受試者（18～64歲）的阿立哌唑清除率低20%。但在精神分裂症患者的人口藥代動力學分析中沒有發現年齡差異。同樣，老年患者多劑量給藥後的藥代動力學與青年健康受試者的相似。不建議對老年患者調整劑量。
性別
女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC比男性受試者的高30％～40%，女性受試者的阿立哌唑表觀口服清除率相對降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異（25%）。不推薦因性別差異調整劑量。
種族
雖然沒有對種族因素進行專門的藥代動力學研究，但阿立哌唑人口藥代動力學評價並沒有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調整劑量。
吸菸狀態
根據用人肝臟酶進行的體外試驗結果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸菸不會影響阿立哌唑的藥代動力學。與這些體外試驗結果一致，群體藥代動力學評價未顯示吸菸者和非吸菸者之間存在顯著的藥代動力學差異。不需要因吸菸狀況調整劑量。
二、據國內研究資料報導：
在健康中國人體內的單次及多次藥代動力學研究結果顯示，阿立哌唑在10mg到30mg的劑量範圍內，AUC0-t和Cmax與劑量呈線性比例關係。片劑口服後吸收迅速，血藥濃度在2～5小時內達到峰值，消除半衰期為63~75小時。阿立哌唑及其代謝物在受試者體內有蓄積，連續給藥的情況下約需14天左右達到穩態血藥濃度，達穩態後的血藥濃度約為單次給藥後血藥濃度峰值的5～6倍。
根據推測，阿立哌唑的活性主要源於母體藥物—阿立哌唑，較小程度上是來自它的主要代謝物—脫氫阿立哌唑，後者顯示了與母體藥物相似的對D2受體的親和力，血漿含量是母體藥物暴露量的40%。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75小時和94小時。給藥14天內兩種活性成分達到穩態濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動力學得到預測。穩態時，阿立哌唑的藥代動力學與劑量成正比。阿立哌唑主要通過肝臟代謝消除，兩個參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。
吸收
阿立哌唑片口服後吸收良好，血漿濃度在3～5小時內達到峰值，片劑的絕對口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以單獨服用或與食物一起服用。與標準高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，沒有顯著影響阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Tmax分別推遲了3小時和12小時。
分布
靜脈給藥後，阿立哌唑的穩態分布容積很高（404 L或4.9 L/kg），表明在體內分布廣泛。在治療濃度時，99%以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結合，主要是血清白蛋白。健康男性志願者連續14天服用阿立哌唑0.5～30mg/天，劑量依賴性的D2受體結合說明阿立哌唑可以通過血腦屏障。
代謝和消除
阿立哌唑主要通過三種生物轉化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。根據體外試驗的結果，CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化，CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環中是主要的藥物成分。在穩態時，其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%左右。
約8%的白種人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，被分類為代謝低下者（PM），其它為代謝充分者（EM）。與EM比較，PM的阿立哌唑暴露量大約增加80%，活性代謝物暴露量大約減少30%。這導致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60%。在EM中合併使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑，例如奎尼丁，可導致阿立哌唑血漿暴露量增加112%，因此需要進行劑量調整。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分別約為75小時和146小時。阿立哌唑不抑制或誘導CYP2D6代謝途徑。
口服單劑量[14C]標記的阿立哌唑後，在尿液和糞便中分別回收了大約25%和55%的放射活性。1%以原藥經尿液排出，18%以原藥經糞便排出。
特殊人群
通常不需要根據患者的年齡、性別、種族、吸菸狀況、肝功能或腎功能調整阿立哌唑的劑量。阿立哌唑在特殊人群中的藥代動力學如下：
肝功能低下
在一個以不同程度肝硬化（Child-Pugh分類A、B、C）的患者為對象的單劑量試驗（阿立哌唑15mg）中，與健康受試者比較，輕度肝功能損害（HI）受試者阿立哌唑的AUC增加了31%，中度HI受試者增加了8%，重度HI受試者減少了20%。這些變化都不需要劑量調整。
腎功能低下
在嚴重腎功能低下（肌酐清除率<30mL/min）患者中，阿立哌唑（單劑量15mg）和脫氫阿立哌唑的Cmax分別增加36%和53%，但阿立哌唑的AUC降低15%，脫氫阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小於給藥量的1%。對於腎功能低下的受試者，不需要劑量調整。
老年患者
在正式單劑量（阿立哌唑15mg）藥代動力學研究中，老年（≥65歲）受試者比較低年齡受試者（18～64歲）的阿立哌唑清除率低20%。但在精神分裂症患者的人口藥代動力學分析中沒有發現年齡差異。同樣，老年患者多劑量給藥後的藥代動力學與青年健康受試者的相似。不建議對老年患者調整劑量。
性別
女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC比男性受試者的高30％～40%，女性受試者的阿立哌唑表觀口服清除率相對降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異（25%）。不推薦因性別差異調整劑量。
種族
雖然沒有對種族因素進行專門的藥代動力學研究，但阿立哌唑人口藥代動力學評價並沒有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調整劑量。
吸菸狀態
根據用人肝臟酶進行的體外試驗結果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸菸不會影響阿立哌唑的藥代動力學。與這些體外試驗結果一致，群體藥代動力學評價未顯示吸菸者和非吸菸者之間存在顯著的藥代動力學差異。不需要因吸菸狀況調整劑量。
二、據國內研究資料報導：
在健康中國人體內的單次及多次藥代動力學研究結果顯示，阿立哌唑在10mg到30mg的劑量範圍內，AUC0-t和Cmax與劑量呈線性比例關係。片劑口服後吸收迅速，血藥濃度在2～5小時內達到峰值，消除半衰期為63~75小時。阿立哌唑及其代謝物在受試者體內有蓄積，連續給藥的情況下約需14天左右達到穩態血藥濃度，達穩態後的血藥濃度約為單次給藥後血藥濃度峰值的5～6倍。
貯藏
遮光，密封保存。
