阿森納平的合成工藝

《阿森納平的合成工藝》是上海華升生物科技有限公司於2011年4月27日申請的專利，該專利申請號：2011101065512，專利公布號：CN102229613B，專利公布日：2013年8月7日，發明人是：肖鋒、樓旭初、張淑彥、龔明明。

《阿森納平的合成工藝》公開了一種阿森納平的合成工藝，該方法以化合物18為關鍵中間體通過如下步驟製備：步驟1.1，化合物18在鹼性條件下，以銅粉做催化劑，經烏爾曼反應，生成醚19；步驟1.2，醚19經還原羰基得到目標化合物阿森納平1。《阿森納平的合成工藝》採用便宜易得的鄰溴苯甲醛為起始原料，經縮合、加成、還原胺化並內關環、胺基甲基化、開環轉位後再閉環、去甲基及烏爾曼閉環反應合成了阿森納平1。《阿森納平的合成工藝》提供的方法巧妙地對順反異構體進行了轉位，得到了反式產物，簡化了工藝，便於操作；原料易得，價格便宜，每步反應均為常規反應，條件溫和，總收率大大提高，降低生產的成本，且產品純度高，經HPLC檢測，產品純度大於99%。

2021年8月16日，《阿森納平的合成工藝》獲得安徽省第八屆專利獎銀獎。

基本介紹

• 中文名：阿森納平的合成工藝
• 公布號：CN102229613B
• 公布日：2013年8月7日
• 申請號：2011101065512
• 申請日：2011年4月27日
• 申請人：上海華升生物科技有限公司
• 地址：上海市普陀區中山北路3663號358幢304室
• 發明人：肖鋒、樓旭初、張淑彥、龔明明
• Int.Cl.：C07D491/044(2006.01)I
• 專利代理機構：上海信好專利代理事務所
• 代理人：賈慧琴
• 類別：發明專利
• 對比檔案：CN 101484456 A,2009.07.15,說明書第11-12頁.、CN 101646677 A,2010.02.10,說明書第2頁.

專利背景

阿森納平（asenapine），即反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯並[2,3:6,7]-氧雜卓並[4,5-C]吡咯的馬來酸鹽是一種具有中樞神經系統抑制活性，且具有抗組胺和抗5-羥色胺活性的化合物。研究已經證實阿森納平馬來酸鹽是一種廣譜高效的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的拮抗劑，具有較強的抗精神病活性，並且可以用於治療抑鬱症。已經有報導描述阿森納平的製劑用於精神病類疾病的臨床治療，因此大規模合成該藥是必需的。

截至2011年4月，阿森納平的合成方法已有多篇文獻報導。美國專利US4145434中描述了阿森納平的一般合成方法，其合成路線如下所示：

在該合成路線中，取代苯乙酸2首先和氯化亞碸（SOCl2）反應，生成醯氯後與N-甲基肌氨酸甲酯反應生成醯胺化合物3；該醯胺化合物3隨後在叔丁醇鉀（KOtBu）存在的條件下，在甲苯中閉環得到二酮化合物4；該二酮化合物4在PPA作用下在閉環得到烯醯胺5。然後，在甲醇中，用金屬鎂還原雙鍵得到順式內醯胺cis-6和反式內醯胺trans-6的混合物，二者通過柱層析分離，其中，順式內醯胺占優；然後分別用四氫鋁鋰/三氯化鋁（LiAlH4/AlCl3）還原得到順式產物1a和目標的反式產物1，即化合物asenapine。由於順式產物占優，所以該路線收率極低，成本高，不適合工業大生產。

後有文獻報導，通過還原反式醯胺trans-6得到阿森納平，因此化合物trans-6成了合成阿森納平的關鍵中間體。

文獻EP1710241報導了合成化合物trans-6的新方法，其合成路線如下：

該路線的一個缺點是在醯胺甲基化的反應中，仍然會有一部分化合物轉化成了不需要的順式結構。而CN101484456，WO2008003460報導：以鄰溴苄溴為原料，在有或無溶劑的條件下與亞磷酸三乙酯反應得到磷酸酯衍生物，再與三甲胺-N-氧化物.二水合物反應得到閉環產物。最後通過烏爾曼反應在閉環得到目標化合物。

這條工藝的主要問題是：（1）反應總收率不高；（2）有多步反應，例如在三甲胺-N-氧化物的製備過程中，反應進程較難監測等缺點。

另外，WO2008081010報導以化合物7為起始原料，經雙鍵還原後得到化合物8，化合物8經過經硼氫化鈉還原得到二醇9，隨後在二醇的羥基上引入離去基團後得到化合物10，再和甲胺反應即得到目標化合物。但是由於該方法的中的起始原料化合物7不易得到，因此該反應也難以工業化。

因此，希望開發一種新的工藝生產阿森納平，新工藝應該具有成本低廉、產率和純度高、易於工業生產且避免使用高毒性的溶劑或試劑等特徵。

發明內容

專利目的

《阿森納平的合成工藝》的目的是提供一種合成阿森納平的新工藝，通過簡單、易於工業化生產的工藝，以較高收率，較低成本，合成了高純度的阿森阿平，從而為阿森納平的臨床套用研究提供可靠的原料。

技術方案

為了達到上述目的，《阿森納平的合成工藝》提供了一種阿森納平的合成新工藝，該工藝路線如下：

其中，2-溴-β-硝基苯乙烯11是以鄰溴苯甲醛與硝基甲烷進行縮合反應以高收率製得。

《阿森納平的合成工藝》的具體內容為：

（1）由鄰溴苯甲醛為原料，與硝基甲烷發生縮合反應，高收率的得到化合物11。

（2）將化合物11溶解在有機溶劑中，加入取代的苯乙酸甲酯12，雙鍵加成反應，經TLC檢測反應完成後，加入飽和氯化銨溶液洗滌，濃縮蒸乾得到化合物13。所述的有機溶劑選擇異丙醇、四氫呋喃等。

（3）將化合物13溶解在有機溶劑中，經催化加氫還原硝基，生成的胺基進攻酯基直接閉環，經TLC檢測反應完成後，過濾去除催化劑，減壓濃縮溶劑得到內醯胺化合物14。所述的催化劑選擇，例如鈀碳，雷尼鎳（RaneyNi）等。

（4）將內醯胺化合物14溶解在有機溶劑中，在合適鹼存在的條件下，滴加碘甲烷，反應完成後，水洗，濃縮有機層得到化合物15。所述的鹼選擇碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等無機鹼或者三乙胺、吡啶等有機鹼。

（5）在惰性氣體保護下，將化合物15溶解在乙醇中，加入強鹼，加熱水解開環轉位，主要得到反位產物，轉位完成後，蒸去一部分乙醇，加入適量水，甲苯萃取，濃鹽酸酸化，析晶，經抽濾、重結晶後得到16。所述的強鹼是指氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼。

（6）化合物16溶入甲苯中，加入適量催化劑，回流脫水反應，閉環得到反式產物17。所述的催化劑是指醋酸鈉。

（7）化合物17懸於甲苯中，三氯化鋁存在的條件下，回流脫甲基，反應完畢後，滴加稀鹽酸溶液，攪拌均勻後過濾得到化合物18。

（8）化合18在合適的溶劑中，以碳酸鉀做鹼，銅粉作為催化劑發生烏爾曼反應（UllmannReaction）成醚，反應完畢後先加入甲苯，再加入水，攪拌，過濾，靜置分層，甲苯層分別用10%氫氧化鈉水溶液，飽和鹽水洗滌，蒸乾甲苯層，乙醇活性炭脫色，濃縮乙醇得關鍵中間體19。

（9）化合19在合適的溶劑中，用合適的還原劑還原醯胺鍵的羰基後得到目標化合物1（asenapine）。《阿森納平的合成工藝》採用便宜易得的鄰溴苯甲醛為原料，經縮合、加成、還原胺化並內關環、胺基甲基化、開環轉位後再閉環、去甲基及烏爾曼閉環反應合成了阿森納平1。

《阿森納平的合成工藝》的新工藝的核心在於：

（1）通過化合物11和12的加成反應，得到硝基化合物13經過還原胺化，並進一步關環形成吡咯環結構，得到化合物14，胺基甲基化得到化合物15；

（2）化合物15在合適的溶劑中，經強鹼水解開環轉位後再閉環得到重要的中間體17，此步反應轉位效果好，收率高，解決了以前合成路線中常有順式產物生成的缺點。

改善效果

（1）起始原料易得且價格便宜，每步反應均為常規反應，反應條件溫和，使該工藝符合藥品生產的要求。

（2）巧妙地對順反異構體進行了轉位，得到了反式產物，簡化了工藝，便於操作。

（3）該工藝總收率大大提高，降低生產的成本，且產品純度高，經HPLC檢測，產品純度大於99%。

技術領域

《阿森納平的合成工藝》涉及用於製備抗精神抑鬱藥物的阿森納平，即反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a，12b-四氫-1H-二苯並[2,3:6,7]-氧雜卓並[4,5-C]吡咯的製備方法，及其所涉及的中間體。

權利要求

1.一種阿森納平的合成工藝，其特徵在於，該方法以化合物（18）為關鍵中間體通過如下步驟製備：

步驟1.1，化合物（18）在鹼性條件下，以銅粉做催化劑，經烏爾曼反應，生成醚（19）；

步驟1.2，醚（19）經還原羰基得到目標化合物阿森納平（1）；

其中，所述的關鍵中間體化合物（18）是中間體化合物（15）通過如下步驟製得：

步驟3.1，中間體化合物（15）在鹼性條件下，加熱，水解開環轉位，得到反式化合物（16）；

步驟3.2，加入適量催化劑，回流脫水，關環成內醯胺化合物（17）；

步驟3.3，內醯胺化合物（17）在三氯化鋁存在下，回流脫去甲基得到化合物（18）。

2.如權利要求1所述的阿森納平的合成工藝，其特徵在於，在所述的步驟1.2，是採用三氯化鋁及四氫鋁鋰作為還原劑還原羰基。

3.如權利要求1所述的阿森納平的合成工藝，其特徵在於，所述的中間體化合物（15）是以化合物（13）通過如下步驟製得：

步驟4.1，化合物（13）經催化氫化還原反應，將硝基還原為胺基，該胺基同時與酯基反應，關環成內醯胺化合物（14）；步驟4.2，內醯胺化合物（14）在鹼性條件下，與碘甲烷反應，在胺基上引入甲基，得到化合物（15）。

4.如權利要求3所述的阿森納平的合成工藝，其特徵在於，所述的中間體化合物（13）是2-甲氧基-5-氯苯乙酸甲酯（12）為原料，與2-溴-β-硝基苯乙烯（11）通過雙鍵加成反應製得。

5.如權利要求4所述的阿森納平的合成工藝，其特徵在於，所述的2-溴-β-硝基苯乙烯（11）是以鄰溴苯甲醛與硝基甲烷進行縮合反應製得。

實施方式

• 實施例1：化合物11的製備

將68克鄰溴苯甲醛、200毫升硝基甲烷和40克乙酸銨在50毫升冰醋酸中回流2小時，反應完畢後，向體系中加入1300毫升水，攪拌均勻後過濾，得到的黃色粗品在乙醇中重結晶，得到78克2-溴-β-硝基苯乙烯，即化合物11，收率87.2%。

• 實施例2:化合物13的製備

將38.6克乾燥異丙醇溶於150毫升的乾燥四氫呋喃（THF）中，體系冷卻至-60攝氏度以下，攪拌下滴加192毫升的正丁基鋰的正己烷溶液。攪拌反應30分鐘後，滴加94.5克的2-甲氧基-5-氯苯乙酸甲酯於300毫升乾燥THF形成的溶液。再攪拌15分鐘後，在攪拌條件下滴加64.4克2-溴-β-硝基苯乙烯（11）在600毫升乾燥THF中形成的溶液，保持溫度低於50攝氏度。加完後攪拌反應30分鐘，加入少量水淬滅反應，減壓蒸除大部分THF，殘液中加入適量6N的鹽酸溶液使溶液酸化，二氯甲烷萃取兩到三次，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，減壓濃縮得油狀化合物13，無需純化，可直接投入下一步反應。

• 實施例3:化合物14的製備

將上步反應所得油狀化合物13溶解於1000毫升乙醇中，加入10克的10%的Pd/C，加氫反應過夜，反應完畢後過濾去除催化劑，減壓濃縮濾液，加入適量乙醚，得灰白色固體，乙醇重結晶得醯胺化合物14的精品103克（順反異構混合物），兩步收率76.4%。

• 實施例4:化合物15的製備

將76.0克的醯胺化合物14及41.0克無水碳酸鉀溶於500毫升DMF中，冰浴，滴加29.6克碘甲烷，滴加完畢後撤去冰浴繼續反應1小時，反應完畢後倒入2000水中，稀鹽酸調節至弱酸性，攪拌均勻，過濾，乾燥得75.0克化合物15，收率95.0%。

• 實施例5:化合物16的製備

將75.0克化合物15的順反異構混合物加入到600毫升乙醇中，溶清後加入20.0克的氫氧化鉀（KOH），加熱回流反應5小時，反應完畢後冷卻至室溫。加入500毫升甲苯，5M的鹽酸調節pH到1，析出固體，過濾，得固體。水相以甲苯萃取，棄去有機相，水相減壓蒸除乙醇至固體析出，放置，室溫析晶，合併，得固體化合物16，備用。

• 實施例6:化合物17的製備

將上步固體化合物16加到500毫升反應瓶內，加入300毫升甲苯，無水乙酸鈉2.0克。加熱升溫，使用分水器，使其回流分水，無水分出時反應結束，冷卻至室溫，加入水200毫升；攪拌30分鐘；濾去固體。濾液分去水層後；甲苯層水洗一次。甲苯層濃縮至微量，冷卻析晶，過濾得到化合物17計51.0克，兩步收率68.0%。

• 實施例7:化合物18的製備

將12.0克的無水三氯化鋁加到500毫升反應瓶內，加入200毫升甲苯，分批加入30.0克的化合物17，回流反應2小時，反應完畢後滴加稀鹽酸100毫升淬滅反應，攪拌均勻後過濾，濾渣水洗至中性，乾燥得化合物18計25.1克，收率90.1%。

• 實施例8:化合物19的製備

將9.8克碳酸鉀及1.5克的銅粉懸浮於40毫升的DMF中，氮氣保護，加熱至140攝氏度，加入上步產物23.5克，充分攪拌反應約20個小時，反應完畢後過濾除去不溶物，濾液倒入水中，過濾，乙醇重結晶得化合物19計13.7克，收率75.1%。

• 實施例9：阿森納平1的製備

在0℃條件下，將6.9克的三氯化鋁分批加入100毫升的乾燥THF中，繼續攪拌的條件下添加2.5克的LiAlH₄，加完後冷卻體系至0℃，攪拌15分鐘。將10.0克的化合物19溶解於100毫升的乾燥THF中，滴加於上述體系中，保持溫度低於15℃。攪拌反應1小時，反應完畢後滴加1N的氫氧化鈉溶液60毫升，加入150毫升甲苯及100毫升水，保持體系溫度低於15度，攪拌15分鐘。分離有機層，水層用甲苯萃取兩次，每次50毫升，合併有機層，減壓蒸去溶劑，得到9.3克的阿森納平1，收率97.9%。

榮譽表彰

2021年8月16日，《阿森納平的合成工藝》獲得安徽省第八屆專利獎銀獎。。