間充質幹細胞逆轉皮質類固醇激素抗炎作用的機制研究

《間充質幹細胞逆轉皮質類固醇激素抗炎作用的機制研究》是依託蘇州大學，由陳曉棟擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：間充質幹細胞逆轉皮質類固醇激素抗炎作用的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：陳曉棟
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

間充質幹細胞（MSCs）可在炎症部位發揮免疫抑制作用，已用於多種疾病的治療。臨床實驗發現MSCs與皮質類固醇激素同時使用，兩者療效大受影響。我們證明MSCs與地塞米松（Dex）同時使用無法控制肝纖維化小鼠體內炎症；Dex可通過抑制iNOS的表達，消除紋多格精MSCs的免疫抑制能力。然而，MSCs如何逆轉Dex的抗炎作用尚不明確。前期實驗已發現，MSCs與Dex同時使用無法抑制T細胞增殖，此時，MSCs產生VEGF-C；而VEGF-R3抑制劑的使用，可恢復Dex對於T細胞增殖的抑制能力。本課題將通過阻斷VEGF-C/VEGF-R3信號傳導，明確MSCs通過VEGF-C在體內逆轉Dex抗炎作用；探究Dex作用下，MSCs 通過VEGF-C/VEGF-R3信號通路對於T細胞亞群增殖、抗凋亡信號活化的影響，形成MSCs治療疾病的最佳化新策略，為明確VEGF-C免疫調控特性，最佳化MSCs臨床套用提供理論依據。

結題摘要

間充質幹細胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）是一類極具臨床套用潛能棄朵棗的多能幹細胞。大量研究只記習尋證明，MSCs可趨化至損傷局部，發揮免疫調節功能，治療多種炎症性疾病。前期工作已發現MSCs的免疫調節作用具有可塑性，而以糖皮質類固醇激素（Glucocorticoids, GCs）為代表的免疫抑制劑可消除MSCs的免疫抑制作用，但機制尚不明確，此研究中，我們在肝臟纖維化和GvHD小鼠中同時輸注地塞米松（Dexamethasone, Dex）以及MSCs，兩者的免疫抑制作用被阻斷，同時CD8+T細胞介導的免疫反應加劇，促進頁譽翻GvHD病程。基因晶片分析提示在與活化的CD8+T細胞共培養體系中加入Dex前後MSCs表達血管內皮細胞生長因子C（Vascular Endothelial Growth Factor C, VEGFC）水平顯著提高。在混合淋巴祝背葛細胞反應體系及anti-CD3/28激活的CD8+T細胞增殖體系內，VEGFC能劑量依賴性地提高CD8+T淋巴細胞增殖水平。同時， VEGFC對應的受體VEGFR3的酪氨酸激酶抑制劑MAZ51可特意性阻斷這種促進作用。此外，條件性敲除VEGFR3的CD8+T細胞晚料對VEGFC的回響明顯減弱。向GvHD小鼠體內注射重組VEGFC蛋白的GvHD小鼠病程顯著加速，外周血和多種組織中的炎性浸潤增加以及CD8+T細胞上調。綜上所述，本研究明確了GCs調節MSCs產生免疫促進作用的分子機制，並證明這種免疫促進效果在不同的疾病中會帶來正反兩個方面效應，為姜員棗臨床上糖皮質激素及間充質幹細胞的合理使用提供理論依據，對特異性提高MSCs的免疫調節功能提供潛在靶點，也為有效打破免疫抑制劑抵抗提高免疫紊亂性疾病治療療效提供了新思路。