《長非編碼RNA HULC在細胞轉錄調控中的作用及其分子機制研究》是依託南開大學，由張曉東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：長非編碼RNA HULC在細胞轉錄調控中的作用及其分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張曉東
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
調節性RNAs是近年來國際研究的熱點，在基因表達調控中發揮重要作用。長非編碼RNAs是調節性RNAs的重要組成部分，廣泛參與生理和病理功能。長非編碼RNA HULC因在肝癌細胞中高表達而命名,申請者前期研究發現HULC具有促進肝癌細胞增殖的作用，在此基礎上，基於HULC參與轉錄調控的假說，本課題以正常肝細胞和肝癌細胞為研究模型，主要研究：（1）探討HULC在肝癌細胞脂類代謝異常中對重要脂類代謝酶ACSL1的調節作用及其分子機制；（2）探討HULC在促肝癌細胞血管形成中對SPHK1的調節作用及其分子機制；（3）探討HULC 在促進肝癌細胞有絲分裂中對節律蛋白的調節作用及其分子機制。實驗中擬套用分子克隆、細胞培養、RNA干擾和報告基因等分子生物學技術，並結合臨床手術標本驗證其在肝癌組織中表達的相關性，進而詳細闡明其作用的分子機制。該研究將揭示長非編碼RNA在細胞轉錄調控中的生理病理學意義。
結題摘要
肝癌在全球範圍內是具有高發性以及高致死率的惡性腫瘤之一。長非編碼RNA在哺乳動物生理以及病理過程中發揮著重要的作用。非編碼RNA HULC （highly up-regulated in liver cancer，HULC）因在肝癌中特異性高表達而被命名。然而，HULC促進肝癌發生髮展的分子機制尚不清楚。本研究發現HULC能夠介導肝癌發生髮展中脂代謝異常和節律紊亂。其中，HULC能夠甲基化miR-9的CpG島而下調miR-9，從而使PPARA的表達升高。PPARA能夠激活其靶基因脂代謝酶ACSL1，結果導致脂代謝異常。此外，實驗結果顯示miR-205能夠靶向脂代謝酶ACSL1，ACSL4 mRNA的3’UTR從而下調這兩種脂代謝酶。由於肝癌組織中miR-205表達量下降，因此miR-205在肝癌中可以通過其靶基因ACSL1，ACSL4來介導脂代謝異常。HULC可以通過鹼基互補配對的原則直接靶向節律蛋白CLOCL的5’UTR，使CLOCK表達失調，最終導致肝細胞以及肝癌細胞節律紊亂。本研究還揭示了長非編碼RNA HULC和miR-506在肝癌血管生成中的作用。HULC通過一種類似海綿的作用機制抑制miR-107的作用，進而上調其靶基因E2F1的表達，在啟動子水平是上導致SPHK1表達量的上調，促進肝癌的血管生成。同時肝癌中低表達的miR-506導致靶基因SPHK1表達水平上調, 進而促進肝癌的血管生成。我們的研究闡明了非編碼RNA在肝癌發生髮展中的作用及其分子機制，為肝癌的治療提供了理論基礎。
