長非編碼RNA CASC15-UM1調控葡萄膜黑色素瘤發生的機制研究

《長非編碼RNA CASC15-UM1調控葡萄膜黑色素瘤發生的機制研究》是依託上海交通大學，由邢悅擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：長非編碼RNA CASC15-UM1調控葡萄膜黑色素瘤發生的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：邢悅
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常見的內眼腫瘤，轉移率高死亡率高，嚴重威脅生命健康，揭示其發病機制已成為亟待解決的重要問題。UM病因研究雖已廣泛開展，但以長非編碼RNA（lncRNA）為代表的表觀遺傳研究卻尚未深入闡明。CASC15是與腫瘤發生相關的lncRNA，然而其功能尚存在爭議，作用機制仍不明確。項目組前期證實CASC15在UM中存在一個新轉錄產物，將其命名為CASC15-UM1（UM1），UM1 在UM中表達顯著下降，UM1過表達能降低UM的轉移能力，促進靶基因XIST表達。據此本項目提出了UM1 介導XIST基因調控UM發生的機制假設。本項目將以新lncRNA轉錄本為突破口，採用特色的表觀遺傳技術手段，探究UM1對XIST的表觀遺傳修飾，揭示參與修飾的關鍵蛋白，闡述UM中lncRNA的調控特點，期望為UM的機制研究拓展思路，為lncRNA參與的其他類型疾病的研究提供有益的借鑑。

結題摘要

項目背景 葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常見的內眼腫瘤，轉移率高死亡率高，嚴重威脅生命健康，揭示其發病機制已成為亟待解決的重要問題。UM病因研究雖已廣泛開展，但以長非編碼RNA（lncRNA）為代表的表觀遺傳研究卻尚未深入闡明。主要研究內容CASC15是與腫瘤發生相關的lncRNA，然而其功能尚存在爭議，作用機制仍不明確。項目組前期證實CASC15在UM中存在一個新轉錄產物，將其命名為CASC15-UM1（UM1），UM1 在UM中表達顯著下降，UM1過表達能降低UM的轉移能力，促進靶基因XIST表達。據此本項目提出了UM1介導XIST基因調控UM發生的機制假設。重要結果將CASC15-UM1（UM1）更名為CANT1 (CASC15-New-Transcript 1)。證明了CANT1的核心功能域為外顯子5和外顯子6的區域。XIST lncRNA是CANT1的下游靶點。XIST在女性來源的兩株UM細胞中表達異常沉默，當CANT1表達時，XIST的表達被重新激活。CANT1對XIST的表達調控是通過另外兩條lncRNA JPX和FTX來實現的。CANT1通過兩條lncRNA級聯反應通路來調控XIST的表達。CANT1可以直接結合在JPX和FTX的啟動子區，激活H3K4組蛋白甲基化，繼而激活下游靶點XIST的表達，發揮腫瘤抑制作用。關鍵數據及其科學意義CANT1的外顯子5和外顯子6是其核心功能域。推測CASC15的各個轉錄本雖具體結構不同，但擁有此結構域的其他轉錄本可能具有同樣的腫瘤抑制作用。CANT1對下游靶基因XIST的調控是用過兩條lncRNAJPX和FTX實現的。不同於傳統的蛋白質通路，這是一條由lncRNA構成的新的調控模式，稱之為lncRNA級聯反應調控模式。這種調控模式的提出為lncRNA在腫瘤中的功能研究提供了新的方向。