《長時程記憶的表觀遺傳學調節機制》是依託清華大學，由管吉松擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：長時程記憶的表觀遺傳學調節機制
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：管吉松
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
長時程記憶的形成和維持的分子生物學機理是研究人類意識和了解記憶相關疾病的關鍵。前期的研究表明，表觀遺傳學機制所介導的染色質的修飾，例如以HDAC2為代表的組蛋白脫醯酶，通過對CREB以及CREB蛋白所調控的基因的啟動子區域的去醯化修飾，抑制神經元活動誘發的基因表達，從而調節神經元的可塑性和長時程記憶的形成。然而對於維持長時程記憶的分子機制目前還缺乏相應的研究。基於最新的研究報導和初步實驗結果，我們提出HDAC2通過對組蛋白修飾的調控改變特異性的mRNA的選擇性剪下，從而長期地改變神經元的興奮性和維持特異的突觸聯繫，參與長時程記憶的維持。研究將重點發展新的技術手段實時觀察神經元活動造成的染色質變化。以HDAC2基因敲除和HDAC2神經元高表達小鼠為工具，研遺傳修飾在記憶的形成和維持中的機制和功能，尋找HDAC2的結合蛋白和調控機制，發現染色質修飾對RNA選擇性剪下的影響和機制。
結題摘要
表觀遺傳學參與調控了記憶的形成，鞏固（consolidation）和再鞏固（reconsolidation）。然而目前並不清楚在特定神經網路中，神經元活動是通過何種信號通路實現下游特定的表觀遺傳修飾變化的。在本文中，我們報導了在特定海馬記憶印記細胞（memory engram cell）中，學習造成的神經元活動能夠引起長時間維持的表觀遺傳修飾變化。這種表觀遺傳修飾調控了網路中神經元在興奮後產生的neurexin-1可變剪接位點4的剪接變化，從而抑制了該神經網路與其他神經元的再連線能力，因此保護了網路中記憶的完整性。具體的，神經元活動激活了腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路從而磷酸化了p66α。結合在neurexin1可變剪接位點4的p66α在磷酸化後進一步招募了表觀遺傳調控因子HDAC2和Suv39h1。這兩種表觀調控因子進而在可變剪接位點4的基因組區域建立了抑制性的表觀遺傳修飾，通過影響轉錄依賴的剪接過程使得可變剪接位點4的包含率上升。在Suv39h1敲除小鼠中，神經元興奮無法引起長時程可變剪接變化，小鼠已經形成的記憶穩定性也出現相應下降。綜上所述，我們發現學習引起的神經元興奮會伴隨主動的記憶保護過程：參與記憶編碼的神經元通過表觀遺傳調控降低自身再連線能力，從而保證所儲存記憶的穩定性。這樣，我們的研究揭示了一個以前未知的記憶 留存過程，並且詳細解答了表觀遺傳調控在記憶調控中的信號通路與作用機理，為神經環路中表觀遺傳調控的研究奠定了堅實的基礎。 我們還發現HDAC2參與的記憶調節過程與阿爾茲海默症相關。在p25 模型小鼠與AD病人的腦組織切片中均發現HDAC2的表達升高現象。人工敲低HDAC2的表達或者用HDAC2選擇性的抑制劑，可以在修正腦內表觀遺傳修飾的基礎上部分恢復了腦的正常學習功能。這樣，我們的研究為表觀遺傳修飾參與記憶的機制奠定了基礎，也指出了HDAC2有可能參與疾病治療.
