《長春西汀注射液及其生產方法》是河南潤弘製藥股份有限公司於2011年11月14日申請的專利，該專利公布號為CN102716067A，公布日為2012年10月10日，發明人是吳素林、張煒、靳勇。
《長春西汀注射液及其生產方法》包括長春西汀10-20份，抗壞血酸0.1-0.45份，抗氧化劑1-5份，助溶劑6-15份，物理穩定劑120-180份，血管刺激調節劑15-25份，水2000份。採用該發明的組分，抗壞血酸的加入能夠助於鹼性長春西汀的溶解，通過大量實驗，採用本發明的技術方案不僅有助於鹼性長春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生產和儲存過程中長春西汀降解產物的出現。
2018年8月，《長春西汀注射液及其生產方法》獲得第一屆河南省專利獎三等獎。
基本介紹
- 中文名：長春西汀注射液及其生產方法
- 公布號：CN102716067A
- 公布日：2012年10月10日
- 申請號：2011103612400
- 申請日：2011年11月14日
- 申請人：河南潤弘製藥股份有限公司
- 地址：河南省鄭州市新鄭市新區紅惠路
- 發明人：吳素林、張煒、靳勇
- 專利代理機構：鄭州睿信智慧財產權代理有限公司
- 代理人：牛愛周
- 分類號：A61K9/08(2006.01)I、A61K31/4375(2006.01)I、A61K47/26(2006.01)I、A61P9/00(2006.01)I等
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,
專利背景
長春西汀（Vinpocetine）是一種吲哚類生物鹼，化學名稱為乙基（13as，13bs）-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氫-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]一二氮雜萘-12-羧酸。大量科學研究證實：中國國內外許多研究發現長春西汀具有多種有益於腦、心血管、血液循環等系統的藥理作用。（1）增加腦血流；（2）促進腦部葡萄糖和氧的攝取和利用，增加ATP，減少缺血缺氧時乳酸的生成；（3）防止腦細胞興奮中毒性死亡（興奮性胺基酸導致的過度的受體興奮）；（4）減輕腦缺氧損害，保護神經元；（5）增強多巴胺能、5羥色胺能和去甲腎上腺素能神經的功能；（6）防止腦、肝臟、肌肉組織和其它部位的缺血性損害；（7）清除自由基、抗脂質過氧化；（8）增強長期和短期記憶；（9）提高警醒程度；（10）減輕衰老性腦功能障礙；（11）清除動脈粥樣硬化斑塊；（12）增加心輸出量和至各器官的營養血流；（13）促進血管舒張，改善血液循環，但對外周血流影響極小；（14）改善血液中脂蛋白構成；（15）提高紅細胞的變形能力。
長春西汀注射液在生產和儲存過程中，容易氧化降解，產生各種降解產物，2011年11月之前發現的長春西汀主要的降解產物有四種，而且採用121℃過度滅菌，會加速降解產物的出現。2011年11月之前長春西汀上市注射劑中常加的抗氧化劑，雖然可以有效的保證長春西汀不被降解，但在高溫滅菌的條件下容易發生氧化降解，產生更多的降解產物，影響溶液的澄清度。
由於注射劑在生產過程中需要用到注射用水，雖然經過了除氧和充氮工序，但依然無法排除注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最終滅菌環節需要121℃15分鐘滅菌，高熱條件會加劇氧化反應的速率。抗壞血酸在阻止長春西汀氧化的同時，會被氧化而產生很多降解產物。因此，如何防止長春西汀被氧化，同時要儘量減少抗壞血酸氧化產物的數量是2011年11月之前長春西汀注射液生產過程中的一個難題。
發明內容
技術方案
《長春西汀注射液及其生產方法》包括長春西汀10-20份，抗壞血酸0.1-0.45份，抗氧化劑1-5份，助溶劑6-15份，物理穩定劑120-180份，血管刺激調節劑15-25份，水2000份。
所述的水為注射用水。
所述的助溶劑優選酒石酸或檸檬酸。
所述抗氧化劑為焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉中的一種或其任意組合。
所述的抗氧化劑優選焦亞硫酸鈉。
所述的物理穩定劑優選山梨醇。
所述血管刺激調節劑為苯甲醇、丙二醇或桂油醇中的一種或其任意組合。
所述的血管刺激調節劑優選桂油醇。
另外，該發明的目的還在於提供一種安全有效的長春西汀注射液生產方法，包括以下步驟：
（1）取80％注射用水過濾除氧，加熱至40-50℃，加入抗壞血酸、助溶劑和抗氧化劑，攪拌完全溶解；
（2）向步驟（1）得到的溶液中加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）向步驟（2）得到的溶液中加入物理穩定劑，血管刺激調節劑，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）在121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
改善效果
採用《長春西汀注射液及其生產方法》的組分，抗壞血酸的加入能夠助於鹼性長春西汀的溶解，通過大量實驗，採用該發明的技術方案不僅有助於鹼性長春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生產和儲存過程中長春西汀降解產物的出現。
該發明的方案在保證長春西汀不被氧化的同時，降低了抗壞血酸的用量。
該發明的生產工藝可以使用121℃，15分鐘滅菌，經檢測，雜質含量沒有明顯提高，說明本處方是穩定的，可以套用於工業化生產。較之原有處方，可以採用121℃，15分鐘的過度滅菌，確保藥物的無菌水平。
權利要求
1.一種長春西汀注射液，其特徵在於：包括長春西汀10-20份，抗壞血酸0.1-0.45份，抗氧化劑1-5份，助溶劑6-15份，物理穩定劑120-180份，血管刺激調節劑15-25份，水2000份。
2.根據權利要求1所述的長春西汀注射液，其特徵在於：所述的水為注射用水。
3.根據權利要求1所述的長春西汀注射液，其特徵在於：所述助溶劑為檸檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、鹽酸、磷酸中的一種或其任意組合。
4.根據權利要求3所述的長春西汀注射液，其特徵在於：所述的助溶劑優選酒石酸或檸檬酸。
5.根據權利要求1所述的長春西汀注射液，其特徵在於：所述抗氧化劑為焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉中的一種或其任意組合。
6.根據權利要求5所述的長春西汀注射液，其特徵在於：所述的抗氧化劑優選焦亞硫酸鈉。
7.根據權利要求1所述的長春西汀注射液，其特徵在於：所述物理穩定劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖或木糖醇中的一種或或其任意組合。
8.根據權利要求1所述的長春西汀注射液，其特徵在於：所述血管刺激調節劑為苯甲醇、丙二醇或桂油醇中的一種或其任意組合。
9.根據權利要求1所述的長春西汀注射液，其特徵在於：優選為包括長春西汀10-20份，抗壞血酸0.1-0.45份，酒石酸6-15份，焦亞硫酸鈉2份，山梨醇160份，苯甲醇20份，水2000份。
10.一種長春西汀注射液的生產方法，其特徵在於：包括以下步驟：
（1）取80％注射用水過濾除氧，加熱至40-50℃，加入抗壞血酸、助溶劑和抗氧化劑，攪拌完全溶解；
（2）向步驟（1）得到的溶液中加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）向步驟（2）得到的溶液中加入物理穩定劑，血管刺激調節劑，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）在121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
實施方式
- 實施例1
該實施例的長春西汀注射液組成：長春西汀10克；抗壞血酸0.3克；焦亞硫酸鈉2克；酒石酸6克；山梨醇160克；苯甲醇20克；共製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至40℃，加入抗壞血酸、酒石酸和焦亞硫酸鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入山梨醇，苯甲醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）在121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
- 實施例2
該實施例的長春西汀注射液組成：長春西汀12克；抗壞血酸0.1克；焦亞硫酸鈉2克；酒石酸8克；山梨醇160克；苯甲醇20克；共製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至40℃，加入抗壞血酸、酒石酸和焦亞硫酸鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入山梨醇，苯甲醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
- 實施例3
該實施例的長春西汀注射液組成為：長春西汀20克；抗壞血酸0.45克；焦亞硫酸鈉2克；酒石酸15克；山梨醇160克；丙二醇20克；共製成注射液2000毫升。製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至40℃，加入抗壞血酸、酒石酸和焦亞硫酸鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入山梨醇，丙二醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
- 實施例4
該實施例的長春西汀注射液組成：長春西汀10克；抗壞血酸0.1克；焦亞硫酸鈉3克；乙酸10克；葡萄糖120克；桂油醇25克；共製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至45℃，加入抗壞血酸、乙酸和焦亞硫酸鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入葡萄糖，桂油醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
- 實施例5
該實施例的長春西汀注射液組成：長春西汀15克；抗壞血酸0.45克；亞硫酸氫鈉5克；檸檬酸15克；右旋糖苷140克；丙二醇20克；共製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至45℃，加入抗壞血酸、檸檬酸和亞硫酸氫鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入右旋糖苷，丙二醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
- 實施例6
該實施例的長春西汀注射液組成：長春西汀20克；抗壞血酸0.45克；亞硫酸鈉1克；乳酸15克；乳糖180克；苯甲醇20克；共製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）取80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至45℃，加入抗壞血酸、乳酸和亞硫酸鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入乳糖，苯甲醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
- 實施例7
該實施例的長春西汀注射液組成為：長春西汀10克；抗壞血酸0.1克；硫代硫酸鈉3克；1摩爾/升鹽酸6克；山梨醇120克；丙二醇25克；共製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）取80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至50℃，加入抗壞血酸、鹽酸和硫代硫酸鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入山梨醇，丙二醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
- 實施例8
該實施例的長春西汀注射液組成為：長春西汀15克；抗壞血酸0.2克；焦亞硫酸鈉5克；磷酸7克；木糖醇140克；苯甲醇15克；共製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至50℃，加入抗壞血酸、磷酸和焦亞硫酸鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入木糖醇，苯甲醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
- 實施例9
該實施例的長春西汀注射液組成為：長春西汀20克；抗壞血酸0.4克；乙二胺四乙酸二鈉1克；酒石酸15克；甘露醇180克；苯甲醇20克；共製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至50℃，加入抗壞血酸、酒石酸和乙二胺四乙酸二鈉，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入甘露醇，苯甲醇，攪拌溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃的溫度下，滅菌15分鐘，充氮灌裝。
長春西汀注射液不同處方穩定性和安全性比較對比樣品；實施例1-9
- 對比實驗例1
組成：長春西汀10克；枸櫞酸10克；加水至2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至40℃，加入檸檬酸，攪拌完全溶解。
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附。
（4）121℃，15分鐘滅菌，充氮灌裝。
- 對比實驗例2
組成：長春西汀20克；檸檬酸20克；抗壞血酸2克；焦亞硫酸鈉2克；山梨醇100克；丙二醇20克；pH調節劑（NaOH）pH3.7-3.9製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至45℃，加入抗壞血酸、助溶劑和抗氧化劑，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入物理穩定劑，血管刺激調節劑，攪拌溶解，調節pH至3.7-3.9，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃，15分鐘滅菌，充氮灌裝。
- 對比實驗例3
組成：長春西汀10克；酒石酸20克；抗壞血酸1克；焦亞硫酸鈉2克；山梨醇100克；苯甲醇20克；pH調節劑（NaOH）pH3.0-3.6製成注射液2000毫升。
製備方法如下：
（1）80％用量的注射用水過濾除氧，加熱至50℃，加入抗壞血酸、助溶劑和抗氧化劑，攪拌完全溶解；
（2）加入長春西汀，攪拌，完全溶解；
（3）加入物理穩定劑，血管刺激調節劑，攪拌溶解，調節pH至3.0-3.6，補足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；
（4）121℃，15分鐘滅菌，充氮灌裝。
檢測方法：
（1）澄清度：黑色背景，採用4500Lx照度下，取各處方成品100瓶進行檢測。
（2）pH值：依法測定（中國藥典2010版二部附錄VIH）各處方製備成品的pH值。
（3）有關物質：取本品適量（約相當於長春西汀50毫克），置100毫升量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1毫升，置100毫升量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD）試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.2摩爾/升醋酸銨溶液-乙腈（30:70）為流動相；檢測波長為280納米。理論板數按長春西汀峰計不低於3000。取分離度溶液10微升，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，長春胺乙酯對長春西汀的相對保留時間為0.39，阿朴長春胺對長春西汀的相對保留時間為0.71。精密量取對照溶液與供試品溶液各20微升，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。
（4）含量：照高效液相色譜法（《中國藥典》2010年版二部附錄VD）測定。
色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-碳酸銨溶液（1.75克→1000毫升）-乙醚（80:25:3）為流動相，檢測波長為273納米。理論板數按長春西汀峰計算應不低於2500。長春西汀峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。
測定法：精密量取本品適量，用流動相定量稀釋製成每1毫升約含長春西汀25微克的溶液，搖勻，精密量取20微升，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取長春西汀對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1毫升中約含25微克的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，既得。
樣品名稱 | 澄清度 | pH | 含量/% | 有關物質/% |
|---|---|---|---|---|
對比實驗例1 | 合格 | 3.4 | 99.1 | 0.56 |
對比實驗例1 | 合格 | 3.8 | 99 | 0.42 |
對比實驗例3 | 合格 | 3.2 | 99.4 | 0.37 |
實施例1 | 合格 | 3.5 | 99.5 | 0.21 |
實施例2 | 合格 | 3.7 | 99.8 | 0.15 |
實施例3 | 合格 | 3.4 | 99.6 | 0.17 |
實施例4 | 合格 | 3.9 | 99.9 | 0.19 |
實施例5 | 合格 | 3.6 | 99.5 | 0.2 |
實施例6 | 合格 | 3.6 | 99.4 | 0.16 |
實施例7 | 合格 | 3.7 | 99.6 | 0.17 |
實施例8 | 合格 | 3.8 | 99.5 | 0.08 |
實施例9 | 合格 | 3.6 | 99.6 | 0.14 |
樣品名稱 | 含量/% | 有關物質/% | ||||
0月 | 12月 | 24月 | 0月 | 12月 | 24月 | |
對比實驗例1 | 99.1 | 99.1 | 98.5 | 0.56 | 0.73 | 1.2 |
對比實驗例2 | 98.4 | 98.4 | 98.6 | 0.42 | 0.52 | 0.91 |
對比實驗例3 | 99.3 | 99.3 | 98.8 | 0.37 | 0.51 | 0.6 |
實施例1 | 99.3 | 99.3 | 99.2 | 0.21 | 0.33 | 0.42 |
實施例2 | 99.6 | 99.6 | 99.4 | 0.15 | 0.26 | 0.39 |
實施例3 | 99.5 | 99.5 | 99.3 | 0.17 | 0.3 | 0.44 |
