《錯配修復基因剪接相關SNPs與胃癌易感性及其機制研究》是依託江蘇大學，由王德強擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：錯配修復基因剪接相關SNPs與胃癌易感性及其機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王德強
- 依託單位：江蘇大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胃癌的發生髮展涉及多基因、多因素和多環節，且具有明顯個體易感性。錯配修復（MMR）基因是一組維持基因組穩定的關鍵性DNA 損傷修復基因，其單核苷酸多態性（SNPs）與腫瘤的發生髮展密切相關，但至今確切機制仍不清楚。我們前期初步發現部分MMR基因SNPs使胃癌風險顯著增加；生物信息學功能分析提示，相關SNPs可能影響剪接調控元件的活性，從而干擾MMR基因前體mRNA的剪接。本課題擬在前期研究基礎上：①病例-對照研究驗證MMR基因潛在剪接相關SNPs與胃癌易感性的關係；②利用剪接報告子從離體水平揭示相關SNPs對MMR基因前體mRNA剪接的影響，並通過患者MMR基因序列及表達分析從整體水平加以驗證；③鑑定SNPs相關剪接調控元件以揭示SNPs干擾剪接的分子機制；④分析基因型-胃癌表型的關係。最終闡明MMR 基因SNPs與胃癌發生髮展的關係及其功能機制，為胃癌的個體化預防和治療提供重要理論依據。
結題摘要
胃癌的發病以環境與遺傳因素的互動作用為特點，並具有明顯的個體易感性。錯配修復（MMR）主要修復DNA複製後的鹼基錯配，MMR異常引發微衛星不穩定（MSI），可繼發基因組不穩定，導致突變率上升，患癌風險隨之升高。單核苷酸多態性（SNPs）與個體對疾病的易感性有著密切聯繫。MMR基因SNPs影響腫瘤的發生髮展，但與胃癌的關係及其機制仍不清楚。本研究對此開展了三個方面的研究：1、MMR基因SNPs與胃癌易感性的病例-對照研究；2、相關SNPs影響胃癌易感性的機制研究；3、相關SNPs與胃癌的臨床相關性。研究納入了423例病例和454例配對的正常對照。經生物信息學篩選，MLH1基因rs1800734、MSH2基因rs2303428、EXO1基因rs735943和TREX1基因rs11797等潛在功能性位點被納入研究，結果發現：1、MLH1基因rs1800734多態G鹼基顯著降低胃癌的發病風險（GA or GG vs AA, OR = 0.72; 95% CI: 0.50-1.05; Ptrend for the G-allele = 0.029）；2、MMR基因SNPs風險基因型間有聯合作用，隨著攜帶風險基因型的增加，胃癌的風險亦顯著增加（Ptrend = 0.039）；3、rs11797多態位點與飲綠茶和豆製品高攝取間存在互動作用，AG或AA基因型顯著減低胃癌發病風險（P for interaction = 0.007 和 0.016）；4、MLH1基因rs1800734 AA較GG基因型中MLH1蛋白低表達的比例明顯升高（25% vs 10%），差異接近統計學顯著性（P = 0.078）；5、隨著風險基因型的增加，MSI胃癌的風險顯著增加，而微衛星穩定（MSS）胃癌的風險降低，提示MMR風險基因型的聯合作用可能增加胃癌MSI表型而減少MSS表型；6、初步分析提示部分基因型可能與胃癌化療療效及預後有關，具有一定的臨床轉化套用前景。綜上，本研究表明，MMR基因SNPs影響胃癌易感性，SNPs基因型和環境暴露因素間存在互動作用，風險基因型間存在聯合作用並影響胃癌MSI表型，MLH1基因rs1800734 AA基因型可能影響MLH1蛋白表達；部分基因型與胃癌具有臨床相關性。本研究揭示了MMR基因SNPs在胃癌中的作用，完善了胃癌的發病機制，為胃癌的個體化預防和治療提供了理論依據
