《銀杏蜜環口服製劑及其製備方法》是成都天銀製藥有限公司於2006年4月30日申請的專利，該專利申請號為2006100780225，公布號為CN1899324，公布日為2007年1月24日，發明人是游心濤，該發明涉及一種中藥及其製備技術領域。
《銀杏蜜環口服製劑及其製備方法》是將含有銀杏葉提取物和蜜環粉的藥用原料，製成口服溶液、膠囊、片劑、糖漿、顆粒劑和注射劑；所述銀杏葉提取物和蜜環粉的重量比為1～6∶50～200。該發明通過銀杏葉提取物和蜜環粉的協同效應，使所述的銀杏蜜環口服製劑具有降脂、抗動脈粥樣硬化、活血祛淤、抗心肌缺血等多種功效。
2021年11月，《銀杏蜜環口服製劑及其製備方法》獲得2020年度四川專利獎三等獎。
基本介紹
- 中文名：銀杏蜜環口服製劑及其製備方法
- 公布號：CN1899324
- 公布日：2007年1月24日
- 申請號：2006100780225
- 申請日：2006年4月30日
- 申請人：成都天銀製藥有限公司
- 地址：四川省成都市成都經濟開發區內成都天銀製藥有限公司
- 發明人：游心濤
- 專利代理機構：北京集佳智慧財產權代理有限公司
- 代理人：孫長龍
- Int.Cl.：A61K36/16(2006.01)、A61K9/00(2006.01)、A61K9/08(2006.01)、A61K9/14(2006.01)、A61K9/16(2006.01)
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
在傳統醫學中，很早就記載了銀杏可以採集其果、葉、根皮入藥，但對銀杏的大規模的開發利用，卻是最近幾十年才開始的。2006年4月之前，市場上的銀杏葉提取物製劑，大多是單方藥物製劑。因而，功效也比較單一。
發明內容
專利目的
該發明的目的是提供一種銀杏蜜環口服製劑，該口服製劑具有降血脂、降血壓、防止血管擴張的功效。
技術方案
該發明採用以下技術方案：
將含有銀杏葉提取物和蜜環粉的藥用原料，製成口服溶液、膠囊、片劑、糖漿、顆粒劑和注射劑；所述銀杏葉提取物和蜜環粉的重量比為1～6:50～200。
當其為口服溶液時，含有以下濃度的物質：1～6克/升的銀杏葉提取物、50～200克/升的蜜環粉、1～6克/升的苯甲酸鈉、2～7克/升的助溶劑和1～5克/升的甜味劑。
優選地，所述銀杏葉提取物和蜜環粉的重量比為3:100。
所述的銀杏葉提取物，是符合中國藥典2005標準的水溶性銀杏葉提取物。
所述的助溶劑是聚山梨醇酯-80或十二烷基硫酸鈉。
所述的甜味劑為甜菊糖或蛋白糖。
該銀杏蜜環口服製劑的製備方法，包含以下步驟：
（1）提取：
將蜜環粉裝入包煎袋中，裝量為包煎袋的1/5～1/2，置於提取罐中加水提取3次，收集提取液；
（2）濃縮：
合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.14～1.15，收膏；
（3）醇沉：
將冷卻後的浸膏泵入醇沉罐中，準確加入乙醇，邊加邊攪拌，使藥液含醇量達60％～80％，冷藏，靜置；
（4）乙醇回收：抽取醇沉後上清液至真空濃縮器中濃縮，同時回收乙醇，濃縮至相對密度1.15～1.17；
（5）配液：
a.銀杏葉提取物溶液的配製
助溶劑用純水稀釋至1～10wt％，加熱至70～90℃，將已稱量好的銀杏葉提取物緩緩加入其中，邊加邊攪拌，保溫攪拌，使其完全溶解，製成銀杏葉提取物溶液；
b.苯甲酸鈉溶液的配製
在稀配罐中加入純化水，緩緩加入苯甲酸鈉使其濃度為0.2～2wt％，攪拌至溶解完全，備用；
c.配液操作
將浸膏加入濃配罐用純水稀釋到33～40wt％，攪拌，加熱，攪拌30分鐘，靜置，趁熱過濾，濾液泵入稀釋罐，加入銀杏葉提取物溶液、甜味劑，邊加邊攪拌，補充純化水至10～12wt％，靜止；加入苯甲酸鈉溶液後，緩緩加入純化水至6.67～9.60wt％，攪拌至均勻。
該發明所述的銀杏蜜環口服製劑的藥理作用如下：
（1）有效改善冠狀動脈循環，增加心肌供血：銀杏葉中的銀杏黃酮、銀杏黃酮基母核、銀杏萜內酯成分具有緩解冠狀血管痙攣、消除心律不齊、保護心肌缺血性損傷的作用；增加心肌營養血流量、增加心肌微循環、增加STH、升DH、ATP酶活性、顯著增加DNA、RNA糖元、促進心肌能量代謝、加強心肌收縮，抗缺氧；銀杏葉中的銀杏黃酮基、山茶酚槲皮素、異鼠李黃素、銀杏萜內酯及蜜環粉中的天麻素和天麻甙元均有降低冠狀血管阻力、增加冠狀血流量、改善心肌血液循環的作用。
（2）顯著增加腦血流量，改善腦功能：銀杏葉中的銀杏黃酮母核、銀杏萜內酯成分具有促進腦細胞新陳代謝、改善腦細胞損傷、神經性損傷的再生作用、改善注意力和記憶力；蜜環粉中的香莢蘭醇、天麻甙、香莢蘭素具有鎮靜、鎮痛、抗癲癇、催眠、改善學習記憶、改善認知功能；銀杏葉中的銀杏黃酮、銀杏萜內酯及蜜環粉中的天麻素和香莢蘭索均有降低腦血管阻力、增加腦血流、改善腦供血不足的作用。
（3）改善微循環、有效降低血酯、血壓：銀杏葉中的銀杏內酯、銀杏葉提取物成分具有拮抗PAF、改善微循環、降低血液粘度、降糖的作用；蜜環粉中的天麻素和天麻甙元具有抑制血小板聚焦；銀杏葉中的銀杏黃酮及蜜環粉中的天麻素均有降血壓、降血脂的作用。
該發明的功能注治：益氣，固表，止汗。用於表虛不固，自汗惡風，面色白，或體虛易感風邪者。該口服製劑的使用方法，通常是一日3次，一次10毫升。無禁忌人群。 以該發明所述的銀杏蜜環口服製劑治療腦梗塞（風痰瘀血症），復旦大學附屬華山醫院在2001年12月進行臨床驗證，治療組30例。研究結果顯示：總有效率80.00％。上海中醫藥大學附屬龍華醫院神經內科在2001年9月至2001年12月進行臨床驗證，治療組30例。研究結果顯示：治療組總有效率為86.67％。上海中醫藥大學附屬曙光醫院神經內科在2001年9月至2001年12月進行臨床驗證，治療組30例，對照組30例。研究結果顯示：治療組總有效率為83.33％，對照組總有效率為80.0％，臨床療效兩組間無顯著差異。上海第二醫科大學附屬瑞金醫院內科在2001年9月至2001年12月進行臨床驗證，治療組30例。研究結果顯示：26例有效，治療組總有效率為86.67％。
改善效果
《銀杏蜜環口服製劑及其製備方法》通過銀杏葉提取物和蜜環粉的協同效應，使所述的銀杏蜜環口服製劑具有降脂、抗動脈粥樣硬化、活血祛瘀、抗心肌缺血等多種功效。
權利要求
1.《銀杏蜜環口服製劑及其製備方法》其特徵在於，包含以下步驟：
（1）提取：
將蜜環粉裝入包煎袋中，裝量為包煎袋的1/5～1/2，置於提取罐中加水提取3次，收集提取液；
（2）濃縮：
合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.14～1.15，收膏；
（3）醇沉：
將冷卻後的步驟（2）所得的膏泵入醇沉罐中，準確加入乙醇，邊加邊攪拌，使藥液含醇量達60％～80％，冷藏，靜置；
（4）乙醇回收：抽取醇沉後上清液至真空濃縮器中濃縮，同時回收乙醇，濃縮至相對密度1.15～1.17的浸膏；
（5）配液：
a.銀杏葉提取物溶液的配製
助溶劑用純水稀釋至1～10wt％，加熱至70～90℃，將已稱量好的銀杏葉提取物緩緩加入其中，邊加邊攪拌，保溫攪拌，使其完全溶解，製成銀杏葉提取物溶液；
b.苯甲酸鈉溶液的配製
在稀配罐中加入純化水，緩緩加入苯甲酸鈉使其濃度為0.2～2wt％，攪拌至溶解完全，備用；
c.配液操作
將浸膏加入濃配罐用純水稀釋到33～40wt％，攪拌，加熱，攪拌30分鐘，靜置，趁熱過濾，濾液泵入稀釋罐，加入銀杏葉提取物溶液、甜味劑，邊加邊攪拌，補充純化水至10～12wt％，靜止；加入苯甲酸鈉溶液後，緩緩加入純化水至6.67～9.60wt％，攪拌至均勻；所述銀杏葉提取物和蜜環粉的重量比為1～6:50～200。
實施方式
- 實施例1
銀杏蜜環口服溶液的製備和功效
（1）提取：
將蜜環粉裝入包煎袋中，裝量為包煎袋的1/5～1/2，置多功能提取罐中加水提取3次，收集提取液。
（2）濃縮：
合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.14～1.15，收膏。
（3）醇沉：
將冷卻後的浸膏泵入醇沉罐中，準確加入乙醇，邊加邊攪拌，使藥液含醇量達75％，冷藏，靜置。
（4）乙醇回收：抽取醇沉後上清液至真空濃縮器中濃縮，同時回收乙醇，濃縮至相對密度1.15～1.17。
（5）配液：
a.銀杏葉提取物溶液的配製
助溶劑十二烷基硫酸鈉用純水稀釋至75千克，加熱至80℃，將已稱量好的銀杏葉提取物緩緩加入其中，邊加邊攪拌，保溫攪拌，使其完全溶解，製成銀杏葉提取物溶液。 b.苯甲酸鈉溶液的配製在稀配罐中加入純化水400升，緩緩加入苯甲酸鈉4千克，攪拌至溶解完全，備用。
c.配液操作
將浸膏180千克加入濃配罐用純水稀釋到500升，攪拌，加熱，攪拌30分鐘，靜置，趁熱過濾，濾液泵入稀釋罐，加入含有銀杏葉提取物6千克的溶液、甜味劑10千克，邊加邊攪拌，補充純化水至1500升，靜止。緩緩加入純化水至2000升，攪拌至均勻。
d.灌封：
從配液工序領取待灌藥液，用高速液體罐裝軋蓋機灌封。待灌液必須連續灌封，從稀配開始到滅菌完畢整個過程不超過1小時。灌封過程中隨時檢查灌封裝置和封口質量。
e.滅菌：
將裝有待滅菌的消毒車推進真空檢漏滅菌器，待滅菌完畢後，滅菌品在櫃中進行真空檢漏，淋洗。
f.燈檢：
將滅菌合格的半成品逐一選出瓶蓋及瓶身已污染。瓶內有異物、澄明度不合格、裝量不夠、玻瓶破損、歪蓋、爛蓋、沙眼、掉邊、松蓋等不合格品。
所得的銀杏蜜環口服溶液，經檢測，含有以下濃度的物質：3克/升的銀杏葉提取物、100克/升的蜜環粉、3克/升的苯甲酸鈉、5克/升的助溶劑和3克/升的甜味劑。
實施例1所得的銀杏蜜環口服溶液的藥效學試驗：
一、降脂作用：
1.對正常小鼠血清脂質含量的影響
取體重18-22克昆明種小鼠90隻，雌雄各半，隨機分為6組，分別灌胃給藥，每日一次，連續14天，正常對照組給等體積生理鹽水，末次給藥後禁食16小時，於眶靜脈採血，分離血清，在BeckHan700型全自動生化分析儀上測定血清中總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）含量，結果顯示，銀杏蜜環口服溶液對正常小鼠血清總膽固醇及甘油三酯均無明顯的影響（P＞0.05）。
2.對老齡小鼠血清脂質含量的影響
取鼠齡24月的昆明種小鼠60隻，雌雄各半，隨機分為6組，分別灌胃給藥，每日一次，連續14天，正常對照組給等體積生理鹽水，末次給藥後禁食16小時，於眶靜脈採血，分離血清，在BeckHan700型全自動生化分析儀上測定血清中總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）含量，結果顯示，銀杏蜜環口服溶液能明顯降低老齡小鼠血清總膽固醇及甘油三酯含量。
3.對蛋黃引起小鼠血脂升高的影響
取體重18-22克昆明種小鼠70隻，雌雄各半，隨機分為7組，分別灌胃給藥，每日一次，連續14天，正常組及蛋黃組給等體積生理鹽水，末次給藥1小時後，除正常組外，其餘各組均腹腔注射75％蛋黃乳劑15毫升/千克，禁食16小時後摘眼球取血，分離血清，在BeckHan700型全自動生化分析儀上測定血清中總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）含量，結果顯示，銀杏蜜環口服溶液對蛋黃所致高脂血症小鼠血清總膽固醇及甘油三酯的含量均有明顯降低的作用。
4.對高脂血症大鼠血清脂質含量的影響
取雄性150～200克SD種大鼠60隻，隨機分為6組。正常對照組灌胃給予等體積生理鹽水，其餘各組分別灌胃給藥。給藥同時，除正常對照組外，其餘5組均餵飼高膽固醇飼料（配方：4％膽固醇，10％豬油，0.2％甲基硫氧嘧啶及86-89％基礎飼料），連續給藥15天，末次給藥禁食16小時，斷頭取血，分離血清，測定TC、TG、HD升-C、升D升-C等，結果顯示：經高脂飼料飼養的大鼠，其血清脂質代謝明顯紊亂，TC、TG、升D升-C含量異常增高（P＜0.05），HD升-C值明顯下降。HD升-C抗動脈粥樣硬化的作用已經得到普遍認可，其水平與冠心病呈負相關，是冠心病的預防因子。TC水平是估價冠心病危險的傳統指標，TC增高是發生動脈粥樣硬化的絕對前提，其水平與冠心病發病率及死亡率有密切關係。銀杏蜜環口服溶液能顯著降低高脂大鼠血清TC、TG，提高HD升-C、升D升-C水平，從而使AI降低（P＜0.01），說明其具有良好的防治動脈粥樣硬化功能，故能防治冠心病。
二、抗動脈粥樣硬化作用
1.對兔高脂血症及動脈粥狀硬化的影響：
取40隻紐西蘭兔，體重2±0.2千克、分籠飼養，每天飼豬油10克/千克、甲基硫氧嘧啶5毫克/千克、膽固醇0.2克/千克，拌入飼料讓其自行攝入。實驗分5組，每組8隻。給藥組除上述飼料外，另給銀杏蜜環口服溶液，拌入上述飼料中，自行攝入。對照組飼上述規定的飼料，連續12周。結果表明，銀杏蜜環口服溶液能明顯減少動脈粥樣硬化板塊的形成，因而具有較好治療冠心病的功能。
三、活血祛瘀作用
1.選體重240±10克的純種大白鼠60隻，正常組每日灌胃等體積生理鹽水，連續10天；“血瘀”模型組每日灌胃等體積生理鹽水，連續10天，於第10天皮下注射0.1％腎上腺素0.08毫升/100克體重，共2次，兩次間隔4小時。在第二次注射後2小時，將大白鼠侵入冰水4分鐘，然後停食，於次日晨斷頭取血，肝素抗凝（40μ/毫升），進行血液流變學檢測。給藥組分別灌胃5、15和30倍和15倍人日用量的銀杏蜜環口服溶液，連續10天，其餘方法同“血瘀”模型組。結果顯示，“血瘀”模型組的全血粘度和血漿粘度明顯高於正常組，表明該本試驗“血瘀”模型選模成功。灌胃給予人日用量15倍和30倍的銀杏蜜環口服溶液杏葉口服溶液，均能明顯降低大鼠急性“血瘀”模型組的全血粘度和血漿粘度（P＜0.05），改善血液粘、濃、凝狀態，有利於防止血栓的形成。
2.對兔實驗性血栓形成的影響
取2.0-2.5千克健康日本大耳白兔40隻，隨機分為5組。灌胃給藥，每日一次，連續10天，正常組給等體積的生理鹽水。末次給藥後立即用3％戊巴比妥鈉耳緣靜脈注射1毫升/千克麻醉。取內經1.5毫米，長22厘米的聚乙烯管，管內充滿肝素生理鹽水50微/毫升，內置一根5厘米長的4號手術絲線。將聚乙烯管的一段插入右頸總動脈，另一端插入左頸總動脈。於給藥後60分鐘，開放血流，15分鐘後取出絲線稱重，總重減去線重為血栓濕重。結果表明，銀杏蜜環口服溶液對血栓形成有非常顯著性抑制作用（P＜0.01）。
3.對兔血小板粘附功能的影響
仿Wri克ht法（旋轉法）。取體重2.0-2.5千克健康日本大耳白兔40隻，隨機分為5組。灌胃給藥，每日一次，連續10天，正常組給等體積的生理鹽水。末次給藥後60分鐘，用3％戊巴比妥鈉腹腔注射1毫升/千克麻醉，打開頸部，用5毫升矽化試管中混勻，從試管中取血1毫升加入容量為8毫升的長頸圓球瓶中。置於XSR-RII型體外血栓形成及血小板粘附兩用儀轉盤上，恆溫37℃，以3.7轉/分鐘旋轉15分鐘，分別測定旋轉前後血小板數，計數2次平均值，計數血小板和血小板粘附率。結果表明，15倍和30倍的銀杏蜜環口服溶液能明顯抑制兔血小板粘附功能（P＜0.05）。
四、抗心肌缺血作用
1.對異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠升DH和CK活性升高的影響
取60隻健康昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2克，隨機分為6組，連續灌胃給藥7天，正常組給等體積的生理鹽水。於給藥後第4-6天，正常對照組腹腔注射生理鹽水10毫升/千克，其餘組腹腔注射異丙腎上腺素4毫克/千克，於末次給藥異丙腎上腺素24小時後，從眶靜脈採血，分離血清，在BeckMan700型全自動生化分析儀上測定血清中升D升（乳酸脫氫酶）和CPK（肌酸磷酸激酶）活性。結果顯示30倍劑量銀杏蜜環口服溶液對異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠血清中升DH有明顯降低作用（P＜0.05），對CPK無明顯影響（P＞0.05）。 結論：
銀杏蜜環口服溶液有較好的降脂作用，能降低老齡小鼠血清總膽固醇及甘油三酯含量，對抗蛋黃所致小鼠血脂（TC、TG）升高，能顯著降低高脂大鼠血清TC、TG，提高HD升-C、升D升-C水平，從而使“致動脈硬化指數”（AI）降低，說明其具有良好的防治動脈粥樣硬化功能。它還能對抗高脂飼料所致兔高血脂血症及動脈粥樣硬化，表現為顯著降低兔血清TC、TG，顯著升高HD升-C降低AI，減少主動脈及冠狀動脈斑塊形成，因而具有良好的防治冠心病功能。
活血化瘀試驗顯示，該品能明顯降低大鼠急性“血瘀”模型的全血粘度和血漿粘度，改善血液粘、濃、凝狀態；能減少兔實驗性血栓形成，並明顯抑制兔血小板粘附功能，具有較好活性祛淤功能。對異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠升DH升高，30倍劑量銀杏蜜環口服溶液有一定降低作用。
- 實施例2
銀杏蜜環顆粒製備流程：
（1）提取：將蜜環粉裝入包煎袋中，裝量為包煎袋的1/5～1/2，置多功能提取罐中加水提取3次，收集提取液。
（2）濃縮：合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.14～1.15，收膏。
（3）醇沉：將冷卻後的浸膏泵入醇沉罐中，準確加入乙醇，邊加邊攪拌，使藥液含醇量達60％～80％，冷藏，靜置。
（4）乙醇回收：抽取醇沉後上清液至真空濃縮器中濃縮，同時回收乙醇，濃縮至相對密度1.0～1.5。
（5）制粒：將銀杏葉提取物、蜜環粉浸膏和適量輔料混勻，製成顆粒，乾燥，製成1000克，即得。
- 實施例3
銀杏蜜環膠囊製備流程：
（1）提取：將蜜環粉裝入包煎袋中，裝量為包煎袋的1/5～1/2，置多功能提取罐中加水提取3次，收集提取液。
（2）濃縮：合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.14～1.15，收膏。
（3）醇沉：將冷卻後的浸膏泵入醇沉罐中，準確加入乙醇，邊加邊攪拌，使藥液含醇量達60％～80％，冷藏，靜置。
（4）乙醇回收：抽取醇沉後上清液至真空濃縮器中濃縮，同時回收乙醇，濃縮至相對密度1.0～1.5。
（5）制粒：將銀杏葉提取物、蜜環粉浸膏和適量輔料混勻，製成顆粒，乾燥，裝膠囊，製成1000粒，即得。
榮譽表彰
2021年11月，《銀杏蜜環口服製劑及其製備方法》獲得2020年度四川專利獎三等獎。
