《鈣離子通道cacophony調節細胞自噬的分子機理》是依託浙江大學，由佟超擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：鈣離子通道cacophony調節細胞自噬的分子機理
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：佟超
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
細胞自噬對維持神經細胞細胞正常生理功能防止早衰非常重要。 但目前對自噬的分子機理還不清楚。本項目前期工作發現在果蠅視覺神經系統中電壓門控鈣離子通道cacophany（cac）的突變體有自噬異常。cac的同源基因CACNA1A的突變會導致多種人類神經系統疾病包括SCA6。CACNA1A突變的搖擺小鼠也有神經早衰等症狀，其表型與Atg7條件敲除小鼠非常相似。 但是人們從未把CACNA1A與細胞自噬聯繫起來。我們將以果蠅視覺神經系統為模型研究cac是如何調節自噬。我們將分析在cac突變中細胞自噬障礙發生在哪一階段； 研究cac的鈣離子通道功能與其在細胞自噬中的作用是否相關。我們還將檢測Cac在正常細胞和細胞自噬被誘導的細胞中的定位。 我們還將分析cac突變是否可以加強亨廷頓蛋白的致病性。我們還將檢測在搖擺小鼠中是否有細胞自噬異常，並將檢測是否可以通過調控細胞自噬來減緩搖擺小鼠的神經早衰症狀。
結題摘要
本項目發現一個編碼果蠅電壓門控通道(VGCC)α亞基的基因cacophony（cac）的突變也會導致果蠅視神經系統發生退行性變化，並伴隨著大量細胞自噬小泡在感光神經元突觸末端積累。進一步研究表明不但cac參與調節細胞自噬，整個VGCC複合體都參與這一過程，而且它們在細胞自噬過程中的作用在小鼠中也高度保守，小鼠中cac的同源基因Cacna1a的突變也會導致小鼠小腦神經元出現自噬障礙。有趣的是, Cacna1a的突變在人類中導致多種神經系統疾病包括：二型間歇性共濟失調（episodic ataxia 2）、 一型家族性偏癱型偏頭痛familial hemiplegic migraine 1 (FHM1)、 失神癲癇（absence epilepsy）、6型脊髓小腦性共濟失調（SCA6）等，但其致病機制並不非常清楚。他們發現CACNA1A不但定位於細胞質膜也定位於溶酶體膜上，溶酶體上的CACNA1A對溶酶體與自噬小泡及晚期內吞小泡的融合非常重要。這一發現不但填補了溶酶體與自噬小泡融合過程中缺失的一環，而且為治療Cacna1a 突變導致的神經系統疾病提供了新思路。最為重要的是，這項研究發現細胞自噬過程中的溶酶體融合過程與神經突觸中神經遞質的釋放過程並無質的區別，兩個過程使用了非常類似的機制和“機器”，從而為研究這些基本細胞生物學過程的起源和進化，提供了重要實驗證據。這一研究相關論文在PLOS Biology發表，被Faculty1000推薦閱讀。更為重要的是，本研究為項目負責人實驗室利用本項目搭建起了使用果蠅和小鼠兩個模型研究人類神經退行性疾病的平台，相關的一系列研究共發表論文6篇，受到國內外同行關注。
