鈣敏感受體參與肺血管內皮損傷的分子機制

《鈣敏感受體參與肺血管內皮損傷的分子機制》是依託華中科技大學，由張繼偉擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：鈣敏感受體參與肺血管內皮損傷的分子機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：張繼偉
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

內皮損傷是多種肺血管疾病，包括慢性肺動脈高壓的共同發病環節。炎症和氧化應激是造成內皮損傷的常見因素，但它們引起細胞損傷的機制尚未闡明。新近研究提示鈣敏感受體(CaSR)可能是參與細胞炎症反應的重要分子。結合申請人最新研究發現，氧化應激增強CaSR敏感性。本項目擬深入探討炎症介質和氧化應激通過CaSR參與肺血管內皮損傷的分子機制及其病理生理意義。新近研究進展表明炎症介質誘導的鈣振盪通過其達到激活閾值的累積時間調節下游轉錄激活和炎症因子基因表達。申請人圍繞本項目開展的預實驗發現，炎症介質觸發的鈣振盪達到激活閾值的累積時間受CaSR調控。為此，申請人推測炎症和氧化應激激活CaSR，誘導鈣振盪，通過其達到激活閾值的累積時間調控下游轉錄因子及NLRP3 炎性複合體激活，在肺血管內皮損傷中發揮重要作用。該項目的實施有望對肺血管內皮損傷的防治提供新的線索。

結題摘要

血管內皮損傷是包括肺高壓在內的多種疾病發生的基礎，已有研究表明炎症因子或氧化應激通過受體或非受體刺激血管內皮細胞產生鈣振盪能夠引起細胞損傷，但機制不明。鈣敏感受體是一類G蛋白偶聯受體，其激動劑能夠誘導不同形式鈣振盪的產生，但是鈣敏感受體是否在炎症因子或氧化應激引起的鈣振盪中發揮作用還不是很清楚。本項目研究發現，鈣敏感受體參與調控組胺或過氧化氫引起內皮細胞產生鈣振盪的持續時間，進而影響游轉錄因子NFkB轉錄活性及炎症因子IL-8的表達情況。為揭示鈣敏感受體的作用機制，進一步研究發現組胺或過氧化氫通過細胞內產生過氧化氫調節鈣敏感受體的聚合，鈣敏感受體二聚體狀態能夠增強對配體的敏感性。同時鈣敏感受體激活導致細胞內IP3水平增加，進而調節細胞內鈣離子釋放維持鈣振盪的發生。以上研究結果表明，炎症因子或氧化應激誘導內皮細胞鈣振蕩產生的同時引起鈣敏感受體的聚合，鈣敏感受體的聚合通過增加IP3的產生進而延長組胺或過氧化氫誘導鈣振盪的持續時間，促進轉錄因子NF-kB的轉錄激活，炎症因子IL-8的表達增加，最終導致內皮細胞損傷的發生，為抑制和緩解血管內皮損傷提供新的線索。