《鈣信號相關多功能酶CD38抑制劑的設計合成與功能研究》是依託北京大學，由張亮仁擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：鈣信號相關多功能酶CD38抑制劑的設計合成與功能研究
- 項目負責人：張亮仁
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
CD38是一種多功能酶，直接或間接與多種疾病相關，是藥物設計的一個潛在靶點。本項目擬分別基於CD38的催化機理和結構特徵，藉助計算機輔助藥物設計策略進行抑制劑設計，經化學合成與酶水平的活性評價，獲得高活性的共價結合型和非共價結合型抑制劑。在此基礎上以抑制劑為探針分子，在多種細胞系中考察CD38對鈣信號通路的調控作用及對細胞生長發育的影響；在離體器官模型上，通過考察CD38抑制劑對血管平滑肌和氣管平滑肌舒張能力的影響，探討CD38抑制劑的生理功能。通過本項目的實施，將在獲得結構多樣的新型高活性CD38抑制劑的同時，完善相關藥物分子的設計策略，發展新的化合物合成方法，並對CD38抑制劑的構效關係有清晰的認識；通過細胞水平和器官水平的活性評價，將分別解析CD38的鈣信號調控機制，明晰CD38抑制劑的生理功能，為藥物靶標的確認及藥物先導結構的發現奠定基礎。
結題摘要
CD38是一種與多種疾病相關的多功能酶，是藥物設計的一個潛在靶點。本課題分別基於CD38的催化機理和結構特徵，藉助計算機輔助藥物設計策略進行抑制劑，特別是非共價結合型抑制劑的設計。經化學合成與酶水平的活性評價，課題獲得高活性的共價結合型抑制劑，並對抑制劑構效關係進行了總結。以抑制劑為探針分子，考察了CD38對鈣信號通路的調控作用以及生理功能等。研究結果表明CD38抑制劑在臭氧製造的小鼠氣道高反應模型上，能夠明顯降低小鼠氣道阻力、增加動態肺順應性、減輕肺病變程度，並且這種效應與核受體kB相關。研究還發現在小鼠胚胎幹細胞的分化過程中，CD38的表達下降，CD38信號通路通過調控活性氧的產生而對影響小鼠胚胎幹細胞的神經分化。本課題研究結果，有助於推動人們對CD38這一靶點的認識，也將促進相關藥物先導結構的發現。在本課題執行期間在國內外學術刊物發表論文18篇，其中SCI論文13篇；申請中國發明專利1項；發表會議論文5篇；培養研究生8名，其中博士研究生3名。全面完成了課題任務書中的各項指標。
