《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》是安徽安科生物工程（集團）股份有限公司於2009年8月6日申請的專利，該專利申請號：2009101443966，專利公布號：CN101612114，專利公布日：2009年12月30日，發明人是：宋禮華、王榮海、倪曉燕、儲成風。
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》涉及藥物製劑領域，具體涉及一種重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法。《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的重組人干擾素a2b栓劑的具體組成如下：重組人干擾素a2b 1毫克（1.0×10IU）；型號為1000的聚乙二醇1000克；型號為600的聚乙二醇660克；無血清物質0.3克－6克；其中的無血清物質為藥用明膠。《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》栓劑的製備方法包括以下步驟：先是重組人干擾素a2b經藥用明膠的處理，其次是聚乙二醇的加熱滅菌處理，再將處理好的重組人干擾素a2b和聚乙二醇溶液混合攪勻，再經灌注冷卻成型即可製成成品。採用藥用明膠作為保護劑，具有來源廣泛、價格便宜、生產成本低、無毒無害、保護效果明顯，且《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的製備方法操作簡單方便。
2021年8月16日，《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》獲得安徽省第八屆專利獎銀獎。
基本介紹
- 中文名：重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法
- 公布號：CN101612114
- 公布日：2009年12月30日
- 申請號：2009101443966
- 申請日：2009年8月6日
- 申請人：安徽安科生物工程（集團）股份有限公司
- 地址：安徽省合肥市高新區海關路9號
- 發明人：宋禮華、王榮海、倪曉燕、儲成風
- Int.Cl.：A61K9/02(2006.01)I、A61K38/21(2006.01)I、A61K47/42(2006.01)I、A61P15/00(2006.01)I
- 專利代理機構：合肥誠興智慧財產權代理有限公司
- 代理人：湯茂盛
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
重組人干擾素a2b栓劑在臨床上主要用於因病毒感染所引起的婦女慢性宮頸炎的治療，其臨床療效主要與重組人干擾素a2b的生物活性有關；重組人干擾素a2b作為一種蛋白質，因受各種因素的影響，其結構往往會被破壞而失去生物活性，因此在傳統的製劑生產過程中需要加入人血白蛋白作為保護劑，保持其生物活性，然而以人血白蛋白作為保護劑存在著來源困難、價格昂貴、生產成本增加、有感染血液病毒風險等，有必要選擇其它物質代替血白蛋白作為重組人干擾素a2b保護劑。
發明內容
專利目的
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的目的是提供一種重組人干擾素a2b栓劑，該重組人干擾素a2b栓劑是以無血清物質作為保護劑，該無血清物質來源廣泛、價格便宜、生產成本低且無毒無害。
技術方案
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的重組人干擾素a2b栓劑的具體組成如下：
重組人干擾素 a2b 1.0x10IU 1毫克；
聚乙二醇 1000 1000克；
聚乙二醇 4000 660克；
無血清物質 0.3克-6克；
其中的無血清物質為藥用明膠。
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，上述技術方案是《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的一個製劑處方，一個製劑處方可製成一千粒重組人干擾素a2b栓劑，用無血清物質藥用明膠作為重組人干擾素a2b的保護劑，藥用明膠在藥劑中套用很廣，藥用明膠具有來源廣泛、價格便宜、生產成本低、無毒無害且保護效果明顯，用藥用明膠代替人血白蛋白作為重組人干擾素a2b栓劑的保護劑，可以大大降低生產成本，提高產品的穩定性。
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的另一個目的是提供一種上述重組人干擾素a2b栓劑的製備方法，該方法操作簡單。
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中重組人干擾素a2b栓劑的製備方法包括以下步驟：先是重組人干擾素a2b經藥用明膠的處理，其次是聚乙二醇的加熱滅菌處理，再將處理好的重組人干擾素a2b和聚乙二醇溶液混合攪勻，再經灌注冷卻成型即可製成成品。
改善效果
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的製備方法操作簡單方便。
技術領域
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》涉及藥物製劑領域，具體涉及一種重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法。
權利要求
1.一種重組人干擾素a2b栓劑，該栓劑的具體組成如下：
重組人干擾素 a2b 1.0x10IU 1毫克；
聚乙二醇10001000克；
聚乙二醇4000660克；
無血清物質0.3克-6克；
其中的無血清物質為藥用明膠；
該栓劑通過以下方法製得：先是重組人干擾素a2b經藥用明膠的處理，其次是聚乙二醇的加熱滅菌處理，再將處理好的重組人干擾素a2b和聚乙二醇溶液混合攪勻，再經灌注冷卻成型即可製成成品。
2.製備權利要求1所述的重組人干擾素a2b栓劑的方法，包括以下步驟：先是重組人干擾素a2b經藥用明膠的處理，其次是聚乙二醇的加熱滅菌處理，再將處理好的重組人干擾素a2b和聚乙二醇溶液混合攪勻，再經灌注冷卻成型即可製成成品。
3.根據權利要求2所述的重組人干擾素a2b栓劑的製備方法，其特徵在於：所述的重組人干擾素a2b經藥用明膠的處理是指先將藥用明膠加入緩衝液中溶解、高壓濕熱滅菌、冷卻至45℃以下，再將重組人干擾素a2b加入藥用明膠溶液用緩衝液定容，再至少平衡10分鐘。
4.根據權利要求2所述的重組人干擾素a2b栓劑的製備方法，其特徵在於：所述的聚乙二醇的加熱滅菌處理是指將所述的兩種聚乙二醇加入緩衝液中加熱溶解、滅菌，冷卻至25℃-45℃，再至少平衡10分鐘。
5.根據權利要求3所述的重組人干擾素a2b栓劑的製備方法，其特徵在於：所述的藥用明膠加入緩衝液溶解是指藥用明膠在緩衝液中加熱溶解。
7.根據權利要求3或4所述的重組人干擾素a2b栓劑的製備方法，其特徵在於：所述的緩衝液是指pH為6.0-7.5、濃度為0.01-0.2摩爾/升的緩衝液。
8.根據權利要求3或4所述的重組人干擾素a2b栓劑的製備方法，其特徵在於：所述的重組人干擾素a2b溶液和聚乙二醇溶液均平衡至37℃。
9.根據權利要求5所述的重組人干擾素a2b栓劑的製備方法，其特徵在於：所述的藥用明膠在緩衝液中加熱溶解是指藥用明膠在緩衝液中經20-40℃的水浴中加熱溶解。
10.根據權利要求6所述的重組人干擾素a2b栓劑的製備方法，其特徵在於：所述的緩衝液是指磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉溶液。
實施方式
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的重組人干擾素a2b栓劑的具體組成如下：
重組人干擾素 a2b 1.0x10IU 1毫克；
聚乙二醇 1000 1000克；
聚乙二醇 4000 660克；
無血清物質 0.3克-6克；
其中的無血清物質為藥用明膠，即藥用明膠的加入量是0.3克-6克，上述技術方案是《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的一個製劑處方，一個製劑處方可製成一千粒重組人干擾素a2b栓劑，一般藥用明膠的加入質量是相對於重組人干擾素a2b溶液體積的0.5％-10％，如需要100毫升重組人干擾素a2b溶液時就應加入0.5-10克的藥用明膠。重組人干擾素a2b 1.0x10IU 1毫克：代表干擾素的生物活性為1.0x10國際單位；聚乙二醇1000 1000克：表示型號為1000的聚乙二醇1000克；聚乙二醇4000660克：表示型號為600的聚乙二醇660克；藥用明膠的加入量是0.3克-6克，這個範圍內可以對重組人干擾素a2b的生物活性有很好的保護作用，藥用明膠具有來源廣泛、價格便宜、生產成本低、無毒無害且保護效果明顯，用藥用明膠代替人血白蛋白作為重組人干擾素a2b栓劑的保護劑，可以大大降低生產成本，提高產品的穩定性。
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，上述重組人干擾素a2b栓劑的製備方法包括以下步驟：先是重組人干擾素a2b經藥用明膠的處理，其次是聚乙二醇的加熱滅菌處理，再將處理好的重組人干擾素a2b和聚乙二醇溶液混合攪勻，再經灌注冷卻成型即可製成成品。該製作方法操作簡單方便。
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，重組人干擾素a2b經藥用明膠的處理是指先將藥用明膠加入緩衝液中溶解、高壓濕熱滅菌、冷卻至45℃以下，再將重組人干擾素a2b加入藥用明膠溶液用緩衝液定容，再至少平衡10分鐘。因為藥用明膠是固體，緩衝液的作用是能夠讓藥用明膠溶解，待藥用明膠溶解後，即可進行滅菌，根據藥品的製備方法和明膠的性質，此過程必須要高壓濕熱滅菌，可以在滅菌鍋或滅菌櫃中，在0.1兆帕，121℃條件下滅菌30分鐘，藥用明膠溶液滅菌後可以自然冷卻至45℃以下，也可以採用放置於冰櫃、水浴等環境中冷卻至45℃以下，這樣可確保重組人干擾素a2b加入藥用明膠溶液中不會喪失活性，重組人干擾素a2b加入藥用明膠溶液中攪拌混勻後可根據生產處方量定容，再至少平衡10分鐘，這樣能使重組人干擾素a2b溶液的溫度均勻，有利於更好的與聚乙二醇溶液混合。
在《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，聚乙二醇的加熱滅菌處理是指將所述的兩種聚乙二醇加入緩衝液中加熱溶解、滅菌，冷卻至25℃-45℃，再至少平衡10分鐘。因為型號為1000和型號為4000的聚乙二醇的狀態不一樣，故將兩種聚乙二醇在緩衝液中加熱溶解，待其完全溶解後進行滅菌，滅菌可用高壓濕熱滅菌，也可用其他的滅菌方法，再將滅菌後的聚乙二醇溶液冷卻至25℃-45℃，溫度在25℃-45℃之間既能保證聚乙二醇溶液不會凝固，又可確保重組人干擾素a2b溶液與其混合後不會喪失活性，一般最好在水浴中進行冷卻，這樣便於操作且可使聚乙二醇的溫度維持穩定，再至少平衡10分鐘，這樣能使聚乙二醇溶液的溫度均勻，有利於重組人干擾素a2b溶液的加入。
在《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，藥用明膠加入緩衝液溶解是將藥用明膠在緩衝液中加熱溶解。藥用明膠是固體，加熱可以促進藥用明膠溶解，有助於藥用明膠完全溶脹和溶解。
在《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，緩衝液是指磷酸鹽溶液、水、檸檬酸鹽緩衝液或磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液。
在《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，緩衝液是指pH為6.0-7.5、濃度為0.01-0.2摩爾/升的緩衝液。一般緩衝液的濃度為0.01-0.2摩爾/升，pH為6.0-7.5，pH最好在6.5-7.5之間，這個範圍便於重組人干擾素a2b栓劑的製備。
在《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，重組人干擾素a2b溶液和聚乙二醇溶液均平衡至37℃。將聚乙二醇溶液和重組人干擾素a2b溶液均都平衡到37℃，這樣兩者容易混合均勻，重組人干擾素a2b的生物活性也最佳。
在《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》中，藥用明膠在緩衝液中加熱溶解是指藥用明膠在緩衝液中經20-40℃的水浴中加熱溶解。
- 實施例1
聚乙二醇1000（PEG1000）10.0千克，聚乙二醇4000（PEG4000）6.6千克於容器中，加入0.01摩爾/升pH7.4的磷酸緩衝液1400毫升，溶化混勻後，置於高壓滅菌鍋內，在0.1兆帕，121℃條件下滅菌30分鐘。將滅菌後的聚乙二醇基質置於37℃水浴中，不斷攪拌使聚乙二醇基質溫度降至37℃後，再平衡10分鐘。
稱取藥用明膠3.0克加入到0.1摩爾/升、pH7.0磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉溶液500毫升中，置水浴中微熱，待溶脹均勻後，置於高壓滅菌鍋內，在0.1兆帕，121℃條件下滅菌30分鐘，放冷。精確量取重組干擾素a2b原料藥10毫克（1.0x10IU）加入明膠溶液中，混勻後再用0.1摩爾/升、pH7.0的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝液定容至600毫升，平衡10分鐘至37℃。
將平衡至37℃的干擾素溶液緩緩加入到不斷攪拌中的聚乙二醇基質中，快速充分攪拌10分鐘，再倒入灌裝機組中。經過灌裝機組連續工序完成藥液灌注、冷卻成型。
- 實施例2
將滅菌後的聚乙二醇基質置於37℃水浴中，不斷攪拌使聚乙二醇基質溫度降至37℃後，再平衡10分鐘。
稱取藥用明膠12.0克加入到0.1摩爾/升、pH7.0磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉溶液500毫升中，置水浴中微熱，待溶脹均勻後，置於高壓滅菌鍋內，在0.1兆帕，121℃條件下滅菌30分鐘，放冷。精確量取重組干擾素a2b原料藥10毫克（1.0x10IU）加入明膠溶液中，混勻後再用0.1摩爾/升、pH7.0的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉溶液定容至600毫升，平衡10分鐘至37℃。
將平衡至37℃的干擾素溶液緩緩加入到不斷攪拌中的聚乙二醇基質中，快速充分攪拌10分鐘，再倒入灌裝機組中，經過灌裝機組連續工序完成藥液灌注、冷卻成型。
- 實施例3
將滅菌後的聚乙二醇基質置於37℃水浴中，不斷攪拌使聚乙二醇基質溫度降至37℃後，再平衡10分鐘。
稱取藥用明膠60.0克加到0.1摩爾/升、pH7.0磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉溶液500毫升中，置水浴中微熱，待溶脹均勻後，置於高壓滅菌鍋內，在0.1兆帕，121℃條件下滅菌30分鐘，放冷。稱取重組人干擾素a2b原料藥10毫克（1.0x10IU）加入藥用明膠溶液，混勻後再用0.1摩爾/升、pH7.0的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉溶液定容至600毫升，平衡10分鐘至37℃。
將平衡至37℃的干擾素溶液緩緩加入到不斷攪拌中的聚乙二醇基質中，快速充分攪拌10分鐘，再倒入灌裝機組中，經過灌裝機組連續工序完成藥液灌注、冷卻成型。
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的處方是以藥用明膠作為保護劑，而傳統的重組人干擾素a2b栓劑的處方是以人血白蛋白作為保護劑，兩個處方中其他成分完全沒有變化，分別對《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》處方和傳統處方進行質量檢測對比，試驗結果表明：兩者各項指標均沒有差異。詳細結果請參見表1。
為了進一步確定《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的處方和製備方法的穩定性，分別對實施例1-3進行了考察，試驗結果表明：各項指標均符合標準。詳細結果請參見表2。其中表1和表2中效價和融變時間的解釋如下：效價是干擾素生物活性的簡稱；IU代表國際單位；融變時間是栓劑質量檢測中的一項指標，要求栓劑在60分鐘內完全溶解於37℃的水中。
處方\項目 | 性狀 | pH值 | 微生物檢查 | 效價 | 融變時限 |
|---|---|---|---|---|---|
傳統處方 | 合格 | 7.2 | 合格 | 12萬IU | 30分鐘 |
該發明處方 | 合格 | 7.1 | 合格 | 11萬IU | 29分鐘 |
批號 | 時間（月） | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
20061207 實施例1 | 性狀 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
pH值 | 7.1 | 7.1 | 7.2 | 7.2 | 7.3 | 7.2 | |
微生物檢查 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
效價（萬IU/粒） | 12 | 12 | 11 | 12 | 11 | 11 | |
融變時限 | 31 | 31 | 28 | 30 | 28 | 29 | |
20061214 實施例2 | 性狀 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
pH值 | 7.2 | 7.2 | 7.1 | 7.1 | 7.3 | 7.3 | |
微生物檢查 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
效價（萬IU/粒） | 11 | 11 | 13 | 12 | 12 | 12 | |
融變時限 | 29 | 30 | 31 | 31 | 30 | 30 | |
20061228 實施例3 | 性狀 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
pH值 | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.3 | 7.2 | 7.3 | |
微生物檢查 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
效價（萬IU/粒） | 13 | 13 | 13 | 12 | 12 | 13 | |
融變時限 | 30 | 30 | 30 | 31 | 29 | 31 |
《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》的重組人干擾素a2b栓劑的使用方法是直接塗抹於患處，一天一次，七天為一個療程。
臨床試驗結果如表3和表4所示，結果表明，通過將重組人干擾素a2b栓劑用於治療宮頸糜爛，共完成病歷60例，經過3個月經周期的觀察，痊癒率和有效率分別為28.33％、85.00％；對改善受試者腰酸、腹痛、白帶增多等症狀有較好效果；HSV病毒轉陰率77.14％，HPV病毒轉陰率71.05％。
症狀體徵 | 用藥前陽性例數 | 用藥後消失例數 | 消失率% |
|---|---|---|---|
腰酸 | 27 | 25 | 92.59 |
腹痛 | 18 | 18 | 100 |
白帶增多 | 50 | 48 | 96 |
病毒株名稱 | 病毒檢測總例數 | 病毒檢測陽性例數 | 用藥後病毒轉陰例數 | 轉陰率 |
|---|---|---|---|---|
HSV | 60 | 35 | 27 | 77.14 |
HPV | 60 | 38 | 27 | 71.05 |
榮譽表彰
2021年8月16日，《重組人干擾素a2b栓劑及其製備方法》獲得安徽省第八屆專利獎銀獎。
