《醛糖還原酶對代謝性核受體PPARalpha的調控的機制》是依託廈門大學，由楊雲青擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：醛糖還原酶對代謝性核受體PPARalpha的調控的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊雲青
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
PPARα是與糖、脂和能量代謝密切相關的一組代謝性核受體的一個重要成員。它在糖、脂代謝、胰島素分泌及其信號轉導、氧化應激、炎症、細胞生長與分化等重要生命過程中起關鍵作用。PPARα作為轉錄因子，嚴格控制著一大組參與糖、脂氧化還原酶靶基因的表達。PPARα的異常調控與包括心血管病變, 胰島素抵抗, 脂代謝紊亂等重大代謝相關疾病的發生與發展密切相關。我們最近的研究發現, 醛糖還原酶 (AR) 通過尚不十分清楚的機制,調控ERK-MAPK信號轉導，影響PPARα的磷酸化和活性, 進而影響脂代謝和細胞內環境穩定。AR 在糖尿病及糖尿病併發症中扮演著非常重要的角色, 多年來也一直是相關疾病藥物開發的最重要的藥靶。在本申請中, 我們將對AR調控PPARα和脂代謝的機制進行更深入的研究。這些研究將進一步揭示代謝異常發生的分子機制和相關疾病發病機理, 同時將有助於新型藥物的開發與有效新治療方法的發現。
結題摘要
多元醇途徑 (the polyol pathway)是糖酵解-三羧酸循環 (Glycolytic pathway and Tricarboxylic acid cycle) 和戊糖磷酸途徑 (Pentose phosphate pathway)之外葡萄糖代謝的另一個重要的支路，在多種糖尿病併發症的發生髮展中發揮著重要作用。醛糖還原酶(aldose reductase, EC1.1.1.21, AR, AKR1B1)是該途徑的第一個和限速酶，它以NADPH 為輔酶, 將葡萄糖還原為山梨醇。我們的前期研究顯示，AR和多元醇糖代謝支路的過度激活將影響肝細胞中的PPARalpha的磷酸化和活性，進而影響細胞糖脂代謝穩態平衡。為進一步了解AR對整體能量代謝穩態的調控，特別是PPARalpha磷酸化和活性的調控，我們在此項研究中開展了一系列的體內體外實驗，比較系統地研究了AR的活性改變對細胞糖脂代謝最重要的信號通路的影響。在體外試驗中，我們利用細胞轉染在肝細胞中過表達AR，利用AR抑制劑zopolrestat處理或慢病毒攜帶的AR-shRNA來抑制或敲降AR。在體內試驗中，我們分別將AR缺失突變（knockout）引入db/db或Agouti黃色肥胖小鼠中；另一方面，我們還製備了AR的肝臟專一性過表達轉基因小鼠。利用這些體外體內模型， 我們研究了AR的活性改變對肝細胞或組織中IRS-1， Stat3， Sirt-1，LKB1， AMPKalpha，SREBP， ACC， FASN等等細胞代謝重要調控蛋白的表達或活性的影響。我們發現，AR的活性改變可以引起多個代謝信號轉導通路的活性改變，其中包括胰島素信號通路和LKB1-AMPK信號通路等。這些信號通路的異常有可能可以解釋AR引起的PPARalpha磷酸化和活性改變以及一系列的代謝性後果。這些發現已在兩個專業會議上以poster的形式報導，相關論文也在整理寫作中。同時，在本項基金支持下的一些其它相關項目也取得了一些重要突破，已發表的重要SCI論文包括一篇Hepatology文章 （IF10.885）， 一篇Gut文章 （IF10.614）和一篇NAR文章（IF IF7.836）。
