酶敏感實體瘤複合靶向HPMA接枝聚合物給藥系統的研究

《酶敏感實體瘤複合靶向HPMA接枝聚合物給藥系統的研究》是依託四川大學，由黃園擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：酶敏感實體瘤複合靶向HPMA接枝聚合物給藥系統的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：黃園
• 依託單位：四川大學

項目摘要

對於抗癌藥物高分子靶向給藥系統的研究，在尋找高效的靶向基團的同時，延長高分子載體的血液循環時間，提高其對腫瘤部位的EPR效應也至關重要。本課題擬構建酶敏感的實體瘤複合靶向HPMA接枝聚合物給藥系統，以5-氟脲嘧啶、格爾德黴素為模型藥物，通過酶敏感間隔基連線線性聚合物以提高分子量，延長血液循環時間，從而提高其對腫瘤的EPR效應；同時，利用半乳凝素-3配體對腫瘤細胞的主動靶向性，載帶藥物進入實體瘤組織和細胞，從而提高高分子聚合物主動靶向給藥系統的腫瘤細胞靶向性，以減小副作用，提高療效。本課題將系統研究酶敏感複合靶向接枝聚合物的合成條件及方法，體外釋藥規律及降解特性；在此基礎上，進一步研究其對腫瘤細胞的毒性及作用機理，荷瘤動物體內分布、腫瘤靶向性及藥效學，並對其在動物體內的毒性進行初步評價。為基於EPR效應和主動靶向機理的實體瘤靶向給藥系統的深入研究提供理論依據及新的方法和手段。

結題摘要

水溶性N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺 [N-(2-Hydroxypropyl)-mathacrylamide, HPMA] 聚合物是一種具有生物相容性的無毒的合成高分子材料，其被用作各種抗癌藥物載體的研究已經有三十多年的歷史。針對如何提高HPMA聚合物–藥物接合物的抗癌活性，目前的研究主要集中在提高聚合物分子量或引入腫瘤靶向配體。本課題通過以上兩種策略的聯合套用成功構建了酶敏感的實體瘤複合靶向HPMA接枝聚合物給藥系統，通過以酶敏感的GFLG和可還原降解的二硫鍵（GFLG-S-S）為間隔基，將若干條鏈末端為PDS的半遙爪HPMA聚合物連結枝至含SH的HPMA聚合物主鏈，合成得接枝聚合物分子量可達110 Kd。在木瓜蛋白酶和還原性谷胱甘肽作用下，能夠迅速降解為可通過腎臟代謝的小分子聚合物。細胞攝取結果表明，與不含葉酸的HPMA接枝聚合物（GP）和葉酸修飾與未修飾的低分子量線性聚合物（20Kd， P-FA和P）相比，葉酸修飾的HPMA接枝聚合物（GP-FA）有最高的細胞攝取量。這歸因於GP-FA的攝取途徑包括葉酸介導的內吞途徑，能量依賴性內吞途徑、小窩蛋白以及格線蛋白依賴性內吞途徑和巨胞飲途徑，這種多途徑、多通路的攝取方式使得GP-FA的細胞攝取量明顯高於其他聚合物。同時，活體成像結果表明，GP-FA的腫瘤蓄積量明顯高於P，P-FA和GP，表明分子量的增大和靶向配體葉酸的引入可協同提高HPMA聚合物的腫瘤蓄積。在此基礎上，以半乳凝素-3配體修飾聚合物，比較配體修飾量和不同分子量對載體體外細胞和體內腫瘤攝取及抑制效果，結果表明：增加配體修飾量可增載入體的體外細胞攝取；而分子量和配體修飾對聚合物的體內腫瘤靶向均起到重要作用。課題按照原計畫進行。在Biomaterials (IF 7.404), Molecular Pharmaceutics (IF 4.75) 等雜誌發表或待發表SCI收錄論文7篇；以第二排名獲得四川省科技進步獎1項；培養在讀碩士3人，畢業4人，在讀博士3人，畢業1人。為基於EPR效應和主動靶向機理的實體瘤靶向給藥系統的深入研究提供理論依據及新的方法和手段。