《遺傳和環境因素決定UGT1家族表達活性的機制研究》是依託上海交通大學，由吳強擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：遺傳和環境因素決定UGT1家族表達活性的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳強
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
編碼人類藥物代謝酶的UGT1基因簇高度變異，其活性受藥物、激素和致癌物等體內外環境中各種小分子化合物的影響顯著，且在機體的時空分布非常精密。我們近期發現一些UGT1基因成員受一系列核受體家族蛋白共調節。本申請將從染色體三維結構出發系統性地研究UGT1基因簇在細胞核中的空間調控模式，採用系統生物學方法（ChIP－seq和染色體構象捕獲等衍生技術）解析UGT1基因簇在高度緻密而動態的染色體三維結構中的相互作用網路，找出其調控元件，並研究這些調控元件如何協同作用控制著UGT1基因簇的表達，最後用脊椎動物模型檢驗它們的功能。該研究成果將有助於更好地詮釋遺傳和環境因素對UGT1藥物代謝酶家族個體表型差異的影響，為臨床合理用藥及人類疾病的個體化治療提供科學依據。
結題摘要
人類Ⅱ型藥物代謝酶-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1 (UGT1：UDP-glucuronosyltransferase)是一類重要的藥物代謝蛋白質群。該蛋白質群包含9個功能冗餘的同工酶蛋白質，它們由一個位於2號染色體上的UGT1基因簇編碼。人類UGT1基因簇包含13個串聯排列的基因和假基因，它們編碼的mRNA的5′末端序列高度相似但不完全一樣，所以稱作可變區；它們編碼的mRNA的3′末端序列完全一樣，稱作恆定區。編碼這些UGT1可變區的外顯子稱作可變區外顯子，UGT1可變區外顯子串聯排列形成一個可變區，在UGT1可變區的下游有4個外顯子編碼UGT1的恆定區，稱作恆定區外顯子。UGT1基因簇包含13個啟動子，其活性受藥物、激素和致癌物等體內外環境中各種小分子化合物的影響和調控。本研究從染色質三維結構出發系統性地研究了UGT1基因簇的空間調控模式，開發了編輯重複序列的DNA大片段編輯技術，發現一些UGT1基因簇成員受一系列核受體家族蛋白共調節，採用染色體構象捕獲衍生技術解析了UGT1基因簇在高度緻密而動態的染色體三維結構中的相互作用網路，結合特定染色質修飾標記物的分布狀態找出了其遠近端的所有調控元件，研究了這些調控元件如何協同作用控制著UGT1基因簇的表達，最後採用CRISPR基因編輯技術結合RNA-seq檢測在細胞模型中檢驗了它們對UGT1基因轉錄調控的功能。該研究成果將有助於更好地詮釋遺傳和環境因素對UGT1藥物代謝酶家族在人類個體表型上具有差異的機制，解釋UGT1基因簇中各個UGT1基因的時空表達及其啟動子受多種小分子化合物通過核受體等誘導調控的現象，為臨床合理用藥及人類疾病的預防提供科學依據。
