達托黴素

達托黴素是一種為微淺黃色或黃色的晶體粉末，熔點在202-204℃之間，天然存在於土壤腐生營養玫瑰孢鏈黴菌中。臨床上屬於脂蛋白抗生素，用來治療威脅系統和生命的革蘭氏陽性菌所造成的感染。

基本介紹

• 中文名：達托黴素
• 外文名：Daptomycin
• CAS號：103060-53-3
• 分子式：C72H101N17O26

化合物簡介

基本信息

中文名稱：達托黴素

中文別名：達帕托黴素；達妥黴素;

英文名稱：daptomycin

英文別名：CUBICIN DAPTOMYCIN;Daptomycin,N-(1-Oxodecyl)-L-tryptophyl-D-asparaginyl-L-α-aspartyl-L-threonylglycyl-L-ornithinyl-L-α-aspartyl-D-alanyl-L-α-aspartylglycyl-D-seryl-(3R)-3-methyl-L-α-glutamyl-α,2-diamino-γ-oxo-benzenebutanoicacid(13-4)lactone;Cidecin;Daptomycin;Cubicin;

CAS號：103060-53-3

分子式：C₇₂H₁₀₁N₁₇O₂₆

結構式：

分子量：1620.67000

精確質量：1619.71000

PSA：702.02000

LogP：0.88280

物化性質

密度：1.45 g/cm³

沸點：2078.2ºC at 760 mmHg

閃點：1210.7ºC

折射率：1.638

蒸汽壓：0mmHg at 25°C

用途

醫藥中間體，用於治療由一些革蘭氏陽性敏感菌株引起的並發性皮膚及皮膚結構感染

概況

達托黴素是自鏈黴菌(S.reseosporus)發酵液中提取得到一種全新結構的環脂肽類抗生素，20世紀80年代由美國禮來公司發現，1997年由Cubist製藥公司研發成功，它不僅具有新穎的化學結構，而且其作用模式也與任何一個已獲批准的抗生素都不同：它通過擾亂細胞膜對胺基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的生物合成，改變細胞質膜的性質，能在多個方面破壞細菌細胞膜功能，並迅速殺死革蘭氏陽性菌。達托黴素除了能作用於大多數臨床相關革蘭氏陽性菌外，更重要的是它在體外對已呈現甲氧西林(methicillin)、萬古黴素和利奈唑烷等耐藥性質的分離菌株具有強力活性，這個特性對於危重感染患者具有非常重要的臨床意義。

2003年9月美國食品藥品監督管理局首次批准達托黴素用於嚴重皮膚感染的治療，2006年3月批准用於感染性疾病。

2006年1月獲歐盟委員會批准用於治療由某些革蘭陽性菌所致複雜性皮膚和軟組織感染。

2007年9月6日Cubist製藥公司宣布，歐盟已經批准其抗菌藥物注射用達托黴素（daptomycin for injection，Cubicin）用於治療金黃色葡球菌所致右心感染性心內膜炎以及與右心感染性心內膜炎或複雜性皮膚和軟組織感染相關的金黃色葡球菌菌血症。

2010年7月29日，美國食品藥品監督管理局(FDA)發布信息，就診療過程中使用靜脈內注射藥物達托黴素（daptomycin，Cubist製藥公司生產，商品名Cubicin）可能引起嗜酸細胞性肺炎的問題提醒患者以及醫療專業人員。嗜酸細胞性肺炎是一種罕見且非常嚴重的疾病，其症狀主要包括發熱、咳嗽、呼吸急促以及呼吸困難。

藥理作用

本品是從reseosporus鏈黴菌發酵液中提取得到的一個環酯肽類抗生素，具有新穎的化學結構。通過多方面破壞細菌細胞膜的功能，達到抗菌的作用，包括擾亂細胞膜對胺基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖和胞壁酸酯的生物合成，改變細胞膜電位。另外，本品還能通過破壞細菌的細胞膜，使其內容物外泄而達到殺滅細菌的目的。對甲氧西林耐藥的葡萄球菌和萬古黴素耐藥的腸球菌，套用本品的效果大於萬古黴素或替考拉寧。本品僅對革蘭陽性菌敏感，如對糖肽類敏感的葡萄球菌、對甲氧西林耐藥的腸球菌、對甲氧西林敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、對苯唑青黴素耐藥的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、對青黴素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、C族和G族鏈球菌、嗜酸性乳酸桿菌、嗜酪蛋白乳酸桿菌鼠李糖亞種、萬古黴素敏感和耐藥的糞腸球菌。本品對單核細胞增多性李斯特桿菌的效果相對較差，對於革蘭陰性病原體基本無效。

抑菌作用

研究表明，達托黴素的抗菌譜活性與萬古黴素比較相似，主要是對革蘭陽性球菌有很強的抑菌作用，如對葡萄球菌spp 的MIC=0.125～0.5 μg/ml，對革蘭菌spp的 MIC=0.06～0.5μg/ml，對腸球菌的MIC= 0.25～2.0 μg/ml。達托黴素對革蘭陽性厭氧菌也有廣譜的抗菌活性，對消化鏈球菌spp. 的MIC=0.12μg/ml，對梭菌spp.MIC=0.5 μg/ml，對乳桿菌spp.MIC=1 μg/ml。

達托黴素對於各種抗生素的耐藥菌都有很好的抑菌活性，如對耐甲氨西林金葡萄菌 (MRSA)的MIC=0.06～0.5 μg/ml，對耐甲氧西林表葡萄菌的MIC=0.0625～1 μg/ml，對耐苯唑西林的表葡萄菌的MIC=0.12～0.5 μg/ml，對高度耐氨基糖甙類抗生素的腸球菌的MIC=2.5μg/ml，對GmrBIa-腸球菌的MIC =0.5～1 μg/ml，對糖肽類抗生素耐藥腸球菌的MIC=1～2 μg/ml。

毒理研究

遺傳毒性：本品Ames試驗、哺乳動物細胞基因突變試驗、中國倉鼠卵細胞染色體畸變試驗、體內微核試驗、體外DNA修複試驗和中國倉鼠體內染色體交換試驗中均未發現致突變或致畸變傾向。

生殖毒性：靜脈給予克必信高達150mg/kg/天時，不影響雌性或雄性大鼠的受精和生育能力，此時基於AUC值估計，約為人體暴露量的9倍。在大鼠和家兔體內進行了生殖和畸形學研究，給藥劑量達75mg/kg（按照體表面積計算，此劑量分別為人用劑量6mg/kg的2倍和4倍），未見因克必信對妊娠或胚胎髮育影響的證據。然而，在孕婦中尚沒有充分和嚴格的對照研究。由於動物的生殖研究不一定能夠預測人體反應，因此，只有在非常必要的情況下才可在妊娠期間使用本品。

致癌性：未進行動物的長期致癌性研究以評估克必信的致癌傾向。

藥代動力學：

分布：克必信可與人血漿蛋白（主要是血清白蛋白）可逆性結合，並且與血藥濃度不相關。總平均蛋白結合率範圍為90-93%。

在健康成人受試者中，克必信的穩態分布容積(Vss)約為0.10L/kg，並且與用藥劑量不相關。

代謝：人肝細胞的體外研究結果顯示，克必信對下列人細胞色素P450同功酶的活性無抑制或誘導作用：1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。在體外研究中，克必信並不被人肝臟微粒體所代謝。因此，克必信不太可能抑制或誘導P450系統的藥物代謝。

排泄：克必信主要經腎臟排泄。在質量平衡研究中，給予5名健康受試者放射標記的克必信。根據總放射性，從尿液中回收了大約78%的給藥劑量(根據微生物活性濃度，大約回收52%的給藥劑量)；而根據總放射性從糞便中回收了5.7%的給藥劑量(收集達9天)。

由於腎臟排泄是藥物的主要消除途徑，因此有必要對嚴重腎功能不全(CLCR<30mL/min)的患者調整劑量(見用量與用法)。

適應症：

金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導致的伴發右側感染性心內膜炎的血流感染（菌血症）。如果確定或懷疑的病原體包括革蘭陰性菌或厭氧菌，則臨床上可採用聯合抗菌治療。

在患有由金黃色葡萄球菌引起的左側感染性心內膜炎的患者中，尚未證實克必信的有效性。在金黃色葡萄球菌血流感染的患者中進行的克必信臨床試驗，包含來自左側感染性心內膜炎患者的資料；在這些患者中，療效不佳（見臨床研究）。在人工瓣膜心內膜炎或腦膜炎患者中，尚未對克必信進行評價。

若患者患有持續性或復發性金黃色葡萄球菌感染，或臨床療效欠佳，應該重複進行血培養。如果金黃色葡萄球菌的血培養為陽性，則應採用標準操作規程進行該菌株的MIC藥敏試驗，並且應進行診斷性評估，以排除罕見的感染病灶存在（見注意事項）。

本藥不適用於治療肺炎。

應獲得適當的標本進行微生物學檢查，以便分離和鑑定引起感染的病原體，並測定其對達托黴素的敏感性。當等待試驗結果時，可以採用經驗性治療。根據微生物學檢查結果，應對抗菌治療進行調整。

為了延緩耐藥性的發展，並維持本藥和其它抗菌藥的療效，克必信應僅用來治療被確定或強烈懷疑由敏感菌引起的感染。在獲得培養和藥敏結果後，應考慮選擇或調整抗菌治療。缺乏這些資料的情況下，當地的流行病學和敏感性趨勢有助於經驗性治療的抗菌藥物選擇。

耐藥性

達托黴素耐藥株出現的機率低，耐藥性不強，從肺炎鏈球菌、腸球菌、葡萄球菌中，體外篩選達托黴素的耐藥株，肺炎鏈球菌耐藥株的發生機率最高，為1.2×10-6(16MIC)，金葡萄耐藥株的發生率最低，為7.0×10-9(8MIC)，一般MIC提高8～32倍。用不含抗生素的培養基傳代三次，耐藥性下降至1/2～1/4，在兔心內膜炎模型中，達托黴素治療後，13%的兔子產生達托黴素耐藥性金葡萄菌，但耐藥性減弱，這說明達托黴素耐藥性的穩定可能涉及多點突變。

用法用量：

金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥) 導致的伴發右側感染性心內膜炎的血流感染（菌血症）：將6 mg/kg本藥溶解在0.9 %氯化鈉注射液中，以30分鐘的時程滴注，每24小時1次，至少2-6周。療程應根據主管醫生的實際診斷而定。使用本藥超過28天的安全數據很有限。在3期研究中，共有14名患者接受了超過28天的克必信治療，其中8人治療超過了6周。

在1期及2期臨床研究中，當本藥給藥次數大於每天1次時，時常出現CPK升高。因此，本藥的給藥次數不得超過每天1次。

腎功能受損患者：由於達托黴素主要通過腎臟消除，建議對肌酐清除率< 30 mL/min的患者，包括接受血液透析或連續不臥床腹膜透析（CAPD）的患者進行劑量調整如下。推薦的劑量方案為CLCR≥30 mL/min的患者每24小時給予6 mg/kg ；對CLCR<30 mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小時給予6 mg/kg。對腎功能不全的患者，應增加對腎功能和CPK進行監測的頻率。如有可能，在血液透析日完成血液透析後，再給予本藥。

成年患者的注射用達托黴素推薦劑量

肌酐清除率（CLCR）≥30 mL/min的患者 ：每24小時6 mg/kg ；

肌酐清除率（CLCR）<30 mL/min，包括血液透析或CAPD的患者 ：每48小時6 mg/kg。

藥物的配製：本藥裝在一次性使用的小瓶內，每瓶含0.5 g達托黴素無菌凍乾粉。0.5 g克必信的內容物必須採用無菌操作技術按以下步驟進行溶解 ：

注意 ：為了避免產生泡沫，在溶解時、後避免劇烈攪動或晃動瓶子。

去掉瓶上的聚丙烯瓶蓋，暴露膠塞的中間部分。

通過膠塞中部緩緩將10 mL 0.9%氯化鈉注射液注入克必信瓶中，請注意將注射器針頭靠在瓶壁上。

輕輕轉動瓶子，確保藥品全部浸入。

將本品靜置10分鐘。

輕輕轉動或晃動瓶子數分鐘，直到溶液完全溶解。

溶解後的克必信再用0.9%氯化鈉注射液進一步稀釋用於30分鐘的靜脈滴注給藥。

由於在產品中未含防腐劑或抑菌劑，配製靜脈給藥終溶液時必須採用無菌操作技術。穩定性研究顯示，溶解的溶液以小瓶保存時，室溫下12小時內穩定，而在2-8°C（36-46°F）冰櫃中保存時，48小時內穩定。稀釋後的溶液以輸液袋保存時，室溫下12小時內穩定，如果在冰櫃中保存時，48小時內穩定。在室溫下，（在小瓶中及輸液袋中）總保存時間不超過12小時；在冰櫃中總保存時間（在小瓶中及輸液袋中）不超過48小時。小瓶裝克必信僅供一次性使用。注射劑在給藥前需目測檢查有無顆粒狀物質。

本藥與其他靜脈給藥藥物的相容性數據有限，所以不得在克必信單次使用小瓶中加入添加劑或其他藥物或通過同一輸液管進行給藥。如果採用同一輸液管連續輸注幾種不同的藥物，應在輸注克必信前後以合適的溶液沖洗輸液管。

可聯合使用的靜脈給藥溶液：本藥可與0.9%氯化鈉注射液或乳酸鹽化林格注射液聯合使用。本藥不得與含右旋糖的稀釋液聯合使用。

禁忌：

已知對達托黴素和輔料有過敏反應的患者禁用。

不良反應

1. 心血管系統 可發生低血壓(2.4%)、高血壓(1.1%)、水腫、心衰和室上性心律失常。
2. 中樞神經系統 可發生頭昏(2.2%)、頭痛(5.4%)、失眠(4.5%)、焦慮、意識錯亂、眩暈和感覺異常。
3. 代謝/內分泌系統 可發生低血鉀、高血糖、低血鎂、血清碳酸鹽增加和電解質紊亂。
4. 呼吸系統 可發生呼吸困難(2.1%)。
5. 肌肉骨骼系統 可發生肢體痛(1.5%)、關節痛(0.9%)、肌痛、肌痙攣、肌無力和骨髓炎。
6. 腎臟 可發生腎衰(2.2%)。
7. 肝臟 可發生肝功能異常(3%)，如鹼性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高以及黃疸。
8. 胃腸道 可發生噁心(5.8%)、嘔吐(3.2%)、腹瀉(5.2%)、便秘(6.2%)、消化不良(0.9%)、腹痛、食慾下降、口腔炎和腹脹。
9. 血液 可發生貧血(2.1%)、白細胞增多、血小板減少(或增多)、嗜曙紅細胞增多和國際標準化比值升高。
10. 皮膚 可發生皮疹(4.3%)、瘙癢(2.8%)和濕疹。
11. 其他 可有注射部位反應(5.8%)、發燒(1.9%)和過敏反應。

注意事項

1. 有肌肉骨骼病史者使用本品有惡化的可能，應慎用。
2. 腎臟損害者慎用。
3. 本品是否通過乳汁排泄尚不清楚，哺乳期婦女慎用。
4. 18歲以下患者，尚未確定本品的安全性和有效性。
5. 本品的妊娠安全性分級為B級。
6. 應將本品稀釋於O.9%的氯化鈉注射液中，靜脈給藥時間應持續30min。
7. 本品組織穿透性弱，可能對深層感染療效不佳(如心內膜炎、骨感染)，即使高劑量也如此(如6mg/kg)。
8. 用藥前後及用藥時應當定期進行血常規、腎功能、血生化、肌酸磷酸激酶項目檢查。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

致畸作用：妊娠期藥品安全分級 B

在大鼠和家兔體內進行了生殖和畸形學研究，給藥劑量達 75mg/kg（按體表面積計算，此劑量分別為人用劑量 6mg/kg 的 2 倍和 4 倍） 未見因達托黴素對妊娠或胚胎髮育影響的證據。

只有在非常必要的情況下才可在妊娠期間使用本品。

哺乳期婦女用藥

尚不知達托黴素是否能夠分泌至人乳中。因此哺乳期婦女應慎用克必信。

兒童用藥：

尚未在 18 歲以下的患者中建立克必信的安全性和有效性。

老年用藥：

在 cSSSI 和金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎的 3 期臨床研究中，與年齡小於 65 歲的患者相比，年齡≥65 歲的患者的臨床有效率較低。另外，與年齡小於 65 歲的患者相比，在年齡≥65歲的患者中更常在治療中出現不良事件。

藥物相互作用：

在人體對克必信和其它藥物(可能與克必信聯合用藥或產生重疊毒性)進行了藥物相互作用研究。克必信對氨曲南、華法林和丙磺舒的生物利用度無影響。

氨曲南：在1項研究中，15名健康成人受試者接受單次靜脈給予克必信6mg/kg、單次靜脈給予氨曲南1g以及兩藥聯用。結果表明，氨曲南沒有引起克必信Cmax和AUC0-∞的明顯改變，而克必信也未引起氨曲南Cmax和AUC0-∞的明顯改變。因而，當聯合用藥時，這兩種抗生素均無需調整劑量。

妥布黴素：在一項研究中，6名健康成人男性接受單次靜脈給予2mg/kg克必信、單次靜脈給予1mg/kg妥布黴素以及兩藥聯用。結果表明，當給予妥布黴素時，克必信的平均Cmax和AUC0-∞分別增加了12.7%和8.7%；而當給予克必信時，妥布黴素的平均Cmax和AUC0-∞分別降低了10.7%和6.6%。這些差異無統計學意義。在克必信的臨床劑量下，克必信和妥布黴素間的相互作用尚不清楚。當克必信與妥布黴素聯合使用時，需謹慎。

華法林：在16名健康受試者中，連續給予克必信(6mg/kgq24h)5天后單次經口給予華法林(25mg)。結果發現，該伴隨用藥對兩藥的藥代動力學均無明顯影響，並且未引起INR的明顯改變(國際標準化比率)(見注意事項，藥物相互作用)。

辛伐他汀：對每日使用穩定劑量40mg辛伐他汀的20名健康受試者，連續14天靜脈給予克必信4mg/kgq24h(N=10)。上述聯合用藥組與每日使用1次安慰劑的受試者相比(N=10)，並未見更高的不良事件發生率(見注意事項，藥物相互作用)。

丙磺舒：丙磺舒(每日4次共500mg)與單次靜脈給予克必信4mg/kg伴隨用藥未引起克必信Cmax和AUC0-∞的明顯改變。因此，當克必信與丙磺舒聯合用藥時，無需調整劑量。

藥物過量：

藥物過量時，建議進行支持治療以維持腎小球濾過作用。通過血液透析 小時恢復約 15 %）（4或腹膜透析（48 小時恢復約 11 %），達托黴素能從體內緩慢清除。在進行血液透析的 4 小時內使用高通量透析膜較低通量膜可以增加清除的藥物量。

達托黴素市場

達托黴素是玫瑰孢鏈黴菌發酵產物脂肽類化合物A21978C的N-癸醯基衍生物，為酸性環脂肽類抗生素。達托黴素含有13個胺基酸,其中10個胺基酸形成環十脂肽,另外3個胺基酸與癸醯基相連形成側鏈,結構複雜,很難進行化學合成。

達托黴素是繼萬古黴素之後第二代糖肽類抗生素藥，是自鏈黴菌發酵液中提取得到的一個環酯肽類物質，它不僅具有新穎的化學結構，且其作用模式也與任一已獲準上市的抗生素不同，作為萬古黴素的有效替代者，近年來中國製藥企業對達托黴素產品的仿製已經取得了實質性的進展，海正藥業年產5噸達托黴素原料藥的項目正在建設中，浙江醫藥目前已經具備2噸/年的產能。

但上述企業取得SFDA生產批文尚需時日，目前國內達托黴素產品依賴進口得以滿足。2010年中國達托黴素供應量為56147瓶/支，2012年國內供應量達到**瓶/支。

2010-2012年中國達托黴素供應量統計表：

供應量	供應量：（0.5g）瓶/支
2010年	56147
2011年	**
2012年	**

目前中國達托黴素產品銷售主要集中在醫藥及大型藥店，對三大品牌市場銷售數據統計發現：醫院渠道是達托黴素主要銷售渠道，當中瑞士AstraZeneca AB公司分包裝的達托黴素產品醫院渠道占比高達71.93%，CUBICIN公司本部分包裝的達托黴素產品醫院渠道占比為64.92%。

2012年中國達托黴素品牌競爭對手商鋪、商場監測數據：萬元

品牌（按藥品分包裝地）	醫院	藥店	其他
CUBICIN公司本部	**	**	**
渠道占比	**	**	**
阿斯利康製藥有限公司	**	**	**
渠道占比	**	**	**
瑞士AstraZeneca AB	958.9	**	**
渠道占比	**	**	**

資料來源：智研數據中心整理

獲得SFDA批文的四種達托黴素產品簡介

註冊證號	H20100107	國藥準字J20100001	H20091001	H20090781
原註冊證號	H20090781	H20090781	H20090781
產品名稱（中文）	注射用達托黴素	注射用達托黴素	注射用達托黴素	注射用達托黴素
產品名稱（英文）	Daptomycin for Injection	Daptomycin for Injection	Daptomycin for Injection	Daptomycin for Injection
商品名（中文）	克必信	克必信	克必信	克必信
商品名（英文）	CUBICIN		CUBICIN	CUBICIN
劑型（中文）	注射劑	注射劑	注射劑	注射劑
規格（中文）	0.5g	0.5g	0.5g	0.5g
包裝規格（中文）	144瓶/包	1瓶/盒	576瓶/包	1瓶/盒
生產廠商（英文）	Hospira Inc.	Hospira Inc.	Hospira Inc.	Hospira Inc.
廠商地址（英文）	1776 N. Centennial Drive， McPherson， KS 67460 USA	1776N.Centennial Drive McPherson， KS 67460，U.S.A.	1776N.Centennial Drive McPherson， KS 67460，USA	1776N.Centennial Drive McPherson， KS 67460
廠商國家（英文）	U.S.A.	U.S.A.	U.S.A.	U.S.A.
分包裝批准文號		國藥準字J20100001
發證日期	2010-2-11	2010-1-4	2009-11-11	2009-9-2
有效期截止日	2014-9-1		2014-9-1	2014-9-1
分包裝企業名稱		阿斯利康製藥有限公司		AstraZeneca AB
分包裝企業地址		無錫市新區黃山路2號		SE-151 85 Sodertalje Sweden
分包裝文號批准日期		2010-1-4
分包裝文號有效期截止日		2014-9-1
產品類別	化學藥品	化學藥品	化學藥品	化學藥品
公司名稱（英文）	Cubist Pharmaceuticals， Inc.	Cubist Pharmaceuticals， Inc.	Cubist Pharmaceuticals， Inc.	Cubist Pharmaceuticals Inc.
地址（英文）	65 Hayden Avenue Lexington， MA 02421， USA	65 Hayden Avenue Lexington， MA 02421， U.S.A.	65 Hayden Avenue Lexington， MA 02421， USA	65 Hayden Avenue Lexington， MA 02421

資料來源：SFDA

我國達托黴素市場發展迅速，產品產出持續擴張，國家產業政策鼓勵達托黴素產業向高技術產品方向發展，國內企業新增投資項目投資逐漸增多，目前中國以華北製藥、華東醫藥、浙江醫藥、海正藥業為代表的製藥企業加大了對達托黴素的生產布局，。投資者對達托黴素市場的關注越來越密切，這使得達托黴素細分市場越來越受到各方的關注。預計未來幾年達托黴素細分市場規模將呈現出逐年上升的趨勢。