《逆轉腫瘤多藥耐藥的“雙聯”藥物輸送體系》是依託浙江大學，由湯谷平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：逆轉腫瘤多藥耐藥的“雙聯”藥物輸送體系
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：湯谷平
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在腫瘤臨床治療中腫瘤細胞產生的多藥耐藥症狀是腫瘤化療藥物效果不佳、預後不良的重要因素。本研究用雙硫結合的環糊精為基本單元，將精胺及衍生物通過共價結合形成具有規整交替結構的聚合物母體材料，在載體材料表面用具有功能性的靶向短肽、抗體、核定位信號等進行鍵合或包裹構成靶向載體材料。研究先用靶向載體攜帶siRNA對MDR家族蛋白進行干擾，通過生物調控作用，強化原來作用較弱的亞族蛋白，相對降低MDR-1的作用。再用載體材料攜帶的藥物和基因雙聯藥物輸送體系進行給藥，將藥物和基因定點導入目標組織。研究將以多種耐藥細胞為研究對象，對其進行持續穩定的靶向釋放化療藥物、表達治療基因。將構建小鼠耐藥模型，進行 siRNA干擾後的雙聯給藥研究。此雙聯給藥體系將增加藥物濃度，降低藥物的毒副作用，提高藥物生物利用度，具有逆轉多藥耐藥性特性。
結題摘要
本研究構建了三種新型的載體材料：以樹枝狀的聚乙二醇為母體，通過雙硫鍵結合低代PAMAM，製備結構可翻轉且具有還原回響性的載體材料，外側用雙硫鍵連線多個低代數的樹枝狀聚合物，通過點擊反應再連線靶向胰腺癌細胞的功能短肽；以支鏈聚乙二醇為母核連結普朗尼克（Pluronic），偶合低分子量的聚乙烯亞胺，製備一種耗竭ATP的納米膠束；以γ-羥丙基-環糊精為主體，金剛烷偶合阿黴素（Ada-DOX）為客體，自組裝成具有主客體性能的超分子聚合物，這些功能性的藥物基因載體材料均為首次報導的材料。用多種實驗方法對攜帶藥物和核酸的載體材料進行較為準確的微結構表征，特別是用小角X-衍射技術對層層組裝的結構進行表征，用微共聚焦顯微鏡技術證明藥物和核酸的內外層結構，對納米微球結構進行精準測定。以阿黴素、紫杉醇、替加氟、吉非替尼、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、索拉菲尼、吉非替尼等化療藥物為模型治療藥物，對p-gp, Bax, miR-34a, Bcl-2, P53, PLK-1等siRNA等進行了協同治療的研究。結果表明這些載體材料通過結構翻轉均可以有效地攜帶藥物和核酸的載體材料，並進行體內外的藥物輸送。 針對所研究的疾病，分別在MCF-7, MCF-7/ADR, Panc-1, Hek-293, Hela, HCT-8/T和LM3等細胞株上進行體外研究，特別是對協同載藥體系如何利用siRNA 的作用，對相關蛋白進行調控抑制，使化療藥物更好地發揮作用。故對nur77, Bcl-2, Survivin, Caspase-3, C-PARP等細胞因子進行了測定。研究首次對載體材料及攜帶藥物和RNA進行了細胞基因序列分析。選擇A2780/T暴露於PTX、PCC/PTX、PCC/PTX/s，選擇了一定濃度的siRNA進行實驗，模擬體內給藥實驗過程，收集了不同細胞代的RNA進行測序。用STRING和GeneMANIA兩個資料庫進行分析，初步探討各基因間的關係，測序結果發現其有顯著變化的基因，表明基因組的變化與模型藥物存在一定的相關性。在體內研究中，選用選用了Panc-1, Hek293, Hela, HCT-8/T 和LM3等腫瘤細胞模型，用藥物和治療型siRNA進行協同給藥，研究結果表明，協同用藥組可以較為有效抑制腫瘤的生長。同時，對腫瘤組織的相關的蛋白Ki67, TUNEL, Nur77, Bcl
