《轉錄因子PLZF在干擾素IFN調控抗病毒感染中的作用》是依託杭州師範大學，由許大康擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：轉錄因子PLZF在干擾素IFN調控抗病毒感染中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：許大康
- 依託單位：杭州師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
干擾素（IFNs）在免疫中發揮著重要作用。IFNs可通過JAK-STAT通路加強IFN刺激基因ISG表達模式影響免疫細胞的活性。IFNs已被套用於臨床多種疾病的治療。然而影響IFN治療效果的因素尚未明確。單獨的JAK-STAT通路反應不足以解釋所有的I型干擾素的生物學效應。我們該項目的研究發現了早幼粒細胞白血病鋅指蛋白（PLZF）轉錄因子調控的一條新的IFN介導信號通路，PLZF具有先天免疫反應的基本作用(Xu et al Immunity 2009,2012)。PLZF調控免疫的分子機制尚不明,我們的預實驗結果表明PLZF對干擾素調節因子IRF/STAT具有協同作用,另外PLZF負向調控在免疫中發揮重要作用的miR-155和miR-146,IFN處理的miRNA缺陷小鼠的細胞高表達PLZF。本課題將重點檢測miRNA和PLZF協調調控ISG，這將為抗病毒免疫的調控網路提供新的認識(圖1)
結題摘要
Toll樣受體(TLRs)既是機體天然免疫信號受體,同時也是炎症信號受體,TLRs被激活後可誘導干擾素（IFN）和NFkB介導的調控信號通路在抵抗病原感染和各種刺激時發揮著重要作用。如果調控紊亂，將導致多種疾病的發生，因此這些信號調控網路是多種疾病發生的根本原因。我們課題組以往的研究揭示了這些應答如何精確調控防止感染和炎症性疾病的發生。我們的目的是選擇性調控基因轉錄的表達以減少相關的病理損害，同時又能保持機體對感染的反應。我們以往的結果證實急性早幼粒細胞白血病鋅指蛋白（promyelocytic leukemia zinc finger protein, PLZF）轉錄因子在機體抗病毒反應中發揮重要作用 (Immunity 2009). 最近，我們又發現PLZF在表觀水平上調控與限制NFkB 的活性（PNAS & Nat Commun 2015）。成為綜述亮點在 Nature Reviews Immunology (Xuetao Cao，2016). 完全抑制NFkB的活性可導致無法控制的炎症發生等嚴重的機體損害，因此對NFkB恰當的調控才有利於多種疾病的治療，我們已證實PLZF只影響部分NFkB依賴的促炎轉錄因子。 炎症信號的第二條信號（炎症小體）相對於第一條信號（TLRs）在先天性免疫中扮演關鍵角色， 炎症小體的異常調節與大量自身免疫性疾病等相關。然而，它的激活以及調節機制仍未知,類風濕性關節炎是一種慢性的自身免疫性疾病，在風濕性疾病的軟骨破壞中，白介素-1β（IL-1β）是一個關鍵因素，但是在一些合適的敲除小鼠模型中IL-1β的調節受到限制。這裡我們建立了用K/BXN小鼠血漿誘導的小鼠關節炎模型。它的調節主要依賴於ASC（炎症小體，可以促進IL-1β分泌）炎症小體和IL-1 β受體信號。在巨噬細胞中，當我們敲除PLZF後可以減低炎症小體適配子ASC的蛋白表達水平，然而IL-1 β前體（pro-IL-1β）並沒有改變。因此，巨噬細胞中PLZF敲除後，當刺激NLRP3後，可以顯著降低ASC炎症小體介導的caspase-1激活，細胞凋亡以及IL-1 β的分泌。重要的是在PLZF敲除小鼠中發現，降低ASC炎症小體的活性可以限制類風濕性關節炎的病理改變。 這些結果揭示了PLZF作為ASC炎症小體的重要調節子，可以促進類風濕性關節炎相關的炎症小體疾病以及軟骨破壞
