概述,靶向治療藥物,治療策略與藥物選擇,
概述
腎細胞癌簡稱腎癌，是泌尿外科常見的惡性腫瘤，約占成年人惡性腫瘤的2-3%。雖然其發病率比膀胱癌要低，但它的預後要比膀胱癌差很多，是泌尿系統最致命的腫瘤之一。腎癌包含有多個病理類型，最常見的是透明細胞癌、乳頭狀細胞癌和嫌色細胞癌，尤其是透明細胞癌作為腎癌中的主流，約占腎癌的80-90%。目前大部分腎癌通過體檢（主要是影像學檢查）發現，局限性腎癌超過50%，而30%的腎癌患者在診斷時就已經存在轉移。然而，即使經過手術治療，20-40%的局限性腎癌仍然會出現復發和轉移。腎癌一旦出現轉移預後往往很差，5年生存率不足10%。
轉移性腎癌的治療曾經是泌尿腫瘤醫生面臨的一項嚴峻挑戰，與前列腺癌、膀胱癌等不同，其對於放療與化療都不敏感。白介素-2與干擾素α曾在轉移性腎癌領域占有重要地位，根據文獻報導，其客觀反應率為5-27%，但是這種治療效果在大多數病人中比較輕微，而且持續時間較短。要實現較好的效果，往往需要高劑量治療，存在嚴重的毒副反應，大部分患者無法耐受。正因為如此，隨著靶向治療的出現，白介素-2、干擾素α代表的免疫治療就漸漸退出了歷史的舞台。
以舒尼替尼為代表的靶向治療的出現可以說是轉移性腎癌治療史上的里程碑，由於其相較於傳統治療的可靠療效及安全性，很快被美國及其他國家的FDA批准上市。當前已經批准用於轉移性腎癌的靶向藥物包括：舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼、阿西替尼、依維莫司、特西羅莫司及貝伐單抗。而國內當前能夠獲得的藥物主要為舒尼替尼、索拉菲尼和依維莫司。這些藥物當前已廣泛用於轉移性腎癌的一線和二線治療。
靶向治療藥物
（一）絡氨酸激酶抑制劑
- 舒尼替尼
蘋果酸舒尼替尼（商品名：索坦Sutent，輝瑞公司）是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑。具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞生長的多重作用。該藥發揮抗癌作用的靶點包括：血小板源性生長因子受體PDGFR (PDGFRα和PDGFβ), 血管內皮生長因子受體VEGFR (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), FMS樣絡氨酸激酶FLT-3, 集落刺激因子受體CSF-1R, 幹細胞因子受體c-KIT和神經營養因子RET. 該藥上市十幾年來，基於大量臨床研究證據，已被多個國家和地區的醫學指南推薦作為晚期腎癌的一線治療藥物。其抗腫瘤作用主要通過抑制血管生成和細胞增殖來實現，對透明細胞癌和含有透明細胞癌成分的腫瘤效果更好。
在舒尼替尼作為一線藥物治療轉移性腎細胞癌的國際多中心III期臨床研究中，共入組750例轉移性透明細胞癌患者，1：1隨機分入舒尼替尼組與干擾素α組，所有患者之前並未接受過全身性治療。患者中位年齡60歲，90%的患者之前接受過腎切除術。舒尼替尼組與干擾素α組的疾病無進展時間分別是11個月和5個月；經第三方機構獨立評估，兩組的客觀反應率分別是31%和6%；二者的中位總體生存時間分別為26.4個月和21.8個月，如果考慮到試驗後期對照組患者交叉入治療組，則數據更為可觀。主要的不良反應包括：中性粒細胞減少、血小板減少、腹瀉、手足綜合徵、高血壓等，但大多是不良反應是安全可控的。在後期的擴大試驗中，進一步證實了舒尼替尼在腦轉移、體能狀況差和非透明細胞癌患者中的療效及安全性。基於以上研究，大多數指南都推薦舒尼替尼作為轉移性腎癌的一線治療藥物。
- 索拉菲尼
索拉非尼是一種多激酶抑制劑，它能同時抑制多種存在於細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板源性生長因子受體-β（PDGFR-β）、KIT和FLT-3。索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應：1. 通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；2. 通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。
在一項索拉菲尼與安慰劑對照的III期臨床研究中，入組患者為免疫治療失敗或不適於接受免疫治療者，中位無進展時間在索拉菲尼組與安慰劑組分別為5.5個月和2.8個月，索拉菲尼也能使患者在總體生存上獲益。雖然在一項入組患者為既往未接受過治療的轉移性腎癌的II期臨床試驗中，索拉菲尼與干擾素α相比並未體現出療效的優越性，但是在後繼的一些以索拉菲尼作為對照的治療索坦耐藥患者的III期臨床研究中，索拉菲尼的療效並不遜於阿西替尼及特西羅莫司。索拉菲尼在歐洲指南中推薦為二線用藥，而在美國和國內指南中推薦為一線用藥。
- 帕唑帕尼
帕唑帕尼是一種口服的血管生成抑制劑，主要作用靶點包括VEGFR、PDGFR及c-KIT。在一項帕唑帕尼與安慰劑對照治療轉移性腎癌的前瞻性III期臨床試驗中，入組患者中54%為既往治療陰性，而46%既往接受過細胞因子治療；結果顯示帕唑帕尼可顯著改善疾病無進展時間和腫瘤反應率；帕唑帕尼組和安慰劑組的中位疾病無進展時間在總體研究人群中為9.2 vs 4.2個月，在既往治療陰性患者中為11.1 vs 2.8個月，而在既往接受過細胞因子治療的患者中為7.4 vs 4.2個月。在一項帕唑帕尼與舒尼替尼頭對頭對照的非劣性III期臨床研究中，帕唑帕尼在疾病無進展時間及總體生存時間上並不顯著劣於舒尼替尼，二者具有不同的不良反應。上述研究結果確立了帕唑帕尼可作為一線及二線藥物用於轉移性腎癌的治療。
- 阿西替尼
阿西替尼也是多靶點酪氨酸激酶抑制劑，是第二代口服的選擇性血管內皮細胞生長因子受體抑制劑，可以抑制血管內皮細胞生長因子受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3；而對於其他靶點抑制作用較弱，並且具有較短的半衰期。阿西替尼最初被作為二線治療藥物進行評估，在一項阿西替尼與索拉菲尼對照的二線治療轉移性腎癌的國際III期臨床研究中，共入組723例曾一線接受細胞因子治療或靶向治療失敗的患者，阿西替尼組和索拉菲尼組的中位疾病無進展時間非別為6.7個月和4.7個月；而在一線治療為細胞因子治療的亞組中，阿西替尼和索拉菲尼組的疾病無進展時間分別為12.1個月和6.5個月；而在一線治療為靶向治療的亞組中，二者的疾病無進展時間分別為4.8個月和3.4個月；但最終的總體生存分析二者並未出現顯著差異。在該研究中，3級以上的毒副反應主要有腹瀉（11%）、高血壓（16%）和疲勞（11%）。患者出現不同程度噁心、嘔吐、乏力的比例分別為32%、24%和21%。在阿西替尼與索拉菲尼對照的一線治療轉移性腎癌的III期臨床研究中，阿西替尼獲得的疾病無進展時間非常低。阿西替尼與索拉菲尼組的中位疾病無進展時間分別為10.1個月和6.5個月，雖然阿西替尼組的中位疾病無進展時間更長一些，但二者並未達到顯著差異；這提示作為一線治療阿西替尼與索拉菲尼的療效並無顯著差異。基於上述研究結果，阿西替尼被大多數指南推薦為二線治療用藥。
（二）單克隆抗體類藥物
貝伐珠單抗聯合干擾素α治療透明細胞癌為主的轉移性腎癌
貝伐珠單抗是一種重組的人單克隆抗體，用來結合及中和循環中的VEGF。在一項多中心隨機雙盲的III期臨床試驗中，將貝伐珠單抗+干擾素α與安慰劑+干擾素α治療轉移性腎癌的效果進行了對照。共649例患者進行隨機，最終641例患者接受治療。貝伐珠單抗可以顯著提升患者的疾病無進展時間（10.2 vs 5.4個月）和客觀反應率（30.6% vs 12.4%）。而且治療組相較於對照組並未增加額外的不良反應。總體生存時間在治療組也有改善趨勢，但未達到顯著性差異（23.3 vs 21.3個月）。在另一項類似的研究中，貝伐珠單抗+干擾素組的疾病無進展時間和客觀反應率也要優於安慰劑+干擾素組（PFS：8.5 vs 5.2個月；ORR：25.5% vs 13.1%），但治療組的毒副反應要比安慰劑組嚴重。基於上述研究，貝伐珠單抗+干擾素α被指南推薦為轉移性腎癌一線治療。
（三）mTOR受體阻滯劑
1. 特西羅莫司
特西羅莫司是特異性mTOR受體阻滯劑，mTOR在細胞營養、細胞生長、凋亡以及血管生成過程中具有重要的調控作用。其安全性和有效性已被多中心、隨機、開放的III期臨床研究（ARCC試驗）證實，該研究入組患者為既往未接受過系統治療的轉移性腎癌患者，並且具有3項或以上的不良預後因素。這些不良預後因素包括：自診斷至開始系統性治療的時間<1年；Karnofsky體能狀況評分為60-70；血色素mg/dL；LDH>正常上限的1.5倍；多器官系統轉移。626例患者被隨機分入特西羅莫司組、干擾素α組和特西羅莫司+干擾素α組，70%的患者年齡<65歲，69%為男性患者。特西羅莫司單藥治療組的總體生存要顯著優於干擾素組和聯合用藥組。特西羅莫司組和干擾素α組的中位總體生存時間分別為10.9個月和7.3個月；中位疾病無進展時間分別為5.5個月和3.1個月。特西羅莫司和干擾素的聯合用藥並未使總體生存時間和疾病無進展時間得到改善，但使嚴重不良反應的發生率增高，如：皮疹、口腔黏膜炎、疼痛、感染、外周水腫、血小板減少、中性粒細胞減少、高脂血症、高膽固醇血症及高血糖。基於上述研究，特西羅莫司被推薦用於預後不良的以透明細胞癌成分為主的轉移性腎癌患者。
2. 依維莫司
依維莫司是一種口服的mTOR受體阻滯劑，其有效性在一線絡氨酸激酶抑制劑治療失敗的患者中得到確立。在該藥的III期臨床研究中，入組患者為既往抗-VEGFR治療失敗的轉移性腎癌患者，其中46%的患者之前只接受了舒尼替尼治療，而其餘患者還曾接受過二線甚至三線的其他治療；所有患者隨機分入依維莫司+最佳支持治療（BSC）組與安慰劑+最佳支持治療組。治療組與對照組的中位疾病無進展時間分別為4個月和1.9個月。在一項隨機的依維莫司與舒尼替尼對照的II期臨床研究中，入組患者為既往未接受過系統治療的轉移性腎癌患者，依維莫司組與舒尼替尼組的中位疾病無進展時間分別為7.9個月和10.7個月，提示：作為一線治療，舒尼替尼的效果優於依維莫司。基於上述研究，大多數指南推薦依維莫司用於二線、三線及四線治療。
治療策略與藥物選擇
以現有的循證證據為基礎，聯合用藥並未體現出治療優勢，而毒副反應的嚴重程度和發生率則顯著增加，所以當前多數指南並未推薦靶向藥物的聯合套用。此外，因為90%左右的腎細胞癌為透明細胞癌，所以上述藥物的臨床研究數據絕大部分建立在透明細胞癌或以透明細胞癌成分為主的病理學基礎之上。當前尚無以非透明細胞癌為研究人群的III期臨床研究，而在一部分臨床試驗的擴展試驗中，非透明細胞癌靶向治療的效果要比透明細胞癌差。因此，非透明細胞癌患者的靶向治療建議主要基於一些樣本量較小、非隨機或單臂研究。
RCC亞型 | MSKCC風險評估 | 一線治療 | 二線治療 | 三線治療 | 更晚 |
透明細胞癌 | 低危組 中危組 高危組 | 舒尼替尼 帕唑帕尼 貝伐珠單抗+干擾素（低危及中危組） 索拉菲尼（AUA, CUA推薦） | VEGFR治療後： 阿西替尼 索拉菲尼 依維莫司 細胞因子後： 索拉菲尼 阿西替尼 帕唑帕尼 | VEGFR治療後： 依維莫司 mTOR治療後： 索拉菲尼 | 任何靶向藥物 |
透明細胞癌 | 高危組 | 特西羅莫司 | 其他靶向藥物 | ||
非透明細胞癌 | 任何風險 | 舒尼替尼 依維莫司 特西羅莫司 | 其他靶向藥物 |
