《跨膜型TNFα——白血病細胞的標誌物和抗體治療靶點》是依託華中科技大學，由周曉曦擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：跨膜型TNFα——白血病細胞的標誌物和抗體治療靶點
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：周曉曦
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
白血病幹細胞是急性白血病發生髮展與復發的主要根源，因此如何有效清除白血病幹細胞（LSC）就成為白血病治療成功與否的關鍵。我們的前期研究首次發現部分急性白血病細胞及其幹細胞高表達TM-TNFα，且與ALL中髓外浸潤成正相關，這一現象目前國內外未見報導，提示TM-TNFα有可能成為急性白血病的治療靶點。為此，本項目擬在較大樣本、不同亞型急性白血病中進一步分析TM-TNFα的表達與臨床特徵、治療療效與預後的相關性，通過研究TM-TNFα對LSC致白血病和復發的影響，不但進一步闡明白血病發生髮展的分子病理機制，而且為白血病靶向治療提供新的分子靶點。同時本項目以自制的抗TM-TNFα單抗清除白血病細胞及其幹細胞，觀察能否抑制白血病發生和復發，為合理設計靶向白血病幹細胞的治療提供新的線索。
結題摘要
背景：抗體靶向治療在淋巴細胞疾病中取得顯著療效，但其他血液惡性疾病仍缺乏成功的抗體治療靶點。近期研究發現TNF-α通過形成腫瘤相關炎性微環境而促進腫瘤發生。TNF-α拮抗劑在針對一些實體腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中取得一定療效。但尚無研究顯示TNF-α拮抗劑在血液病惡性腫瘤中套用的療效如何。此外，由於傳統觀念認為sTNF-α的血清水平可代表tmTNF-α在細胞表面的表達水平，因此對白血病中tmTNF-α的了解較少。探討tmTNF-α在急性白血病中的表達及與臨床特徵的關係以期獲得新的抗體治療靶點。 結果：tmTNF-α特異性高表達於白血病細胞，並與急性白血病惡性程度相關。有意思的是，tmTNF-α同樣高表達於白血病幹細胞上，且與白血病細胞表達成正相關。表達tmTNF-α能主要通過影響凋亡及細胞周期通路促進白血病細胞存活。用抗tmTNF-α抗體（C1）在體外通過ADCC及CDC能有效殺傷白血病細胞。在NOD-SCID小鼠體內實驗中能有效抑制白血病細胞生長但正常CD34+造血幹細胞不受影響。此外，C1能清除白血病幹細胞。基因晶片數據提示C1通過改變細胞周期、凋亡及WNT信號通路抑制急性髓系白血病在 NOD-SCID小鼠中的生長。 結論：抗tmTNF-α單克隆抗體在體內外均能抑制白血病細胞的生長，同時也能清除白血病幹細胞，但對正常造血幹細胞無影響。總之，在急性白血病中tmTNF-α可以選擇性地清除耐藥白血病亞克隆，具有臨床治療潛力。
