《趨化因子Fractalkine在慢性間歇低氧致肝臟損傷中的作用》是依託中南大學，由王軼娜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：趨化因子Fractalkine在慢性間歇低氧致肝臟損傷中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王軼娜
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵（OSAHS）引起的慢性間歇低氧可通過二次打擊參與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中肝臟炎症及纖維化損傷但機制尚不明確。肝星形細胞（HSC）表達MMPs上調及HSC活化是該損傷的中心環節。Fractalkine（Frk）在許多疾病中參與MMPs調控並受低氧影響；肝損傷時HSC表達Frk上調。我們已證實Frk參與動脈粥樣硬化相關的血管內皮損傷。NAFLD與動脈粥樣硬化都存在炎症及細胞外基質損傷並與慢性間歇低氧相關，因此我們推測慢性間歇低氧可同樣誘導肝臟Frk表達，上調MMPs並刺激 HCS活化參與NAFLD的炎症與纖維化損傷。本項目擬觀察間歇低氧大鼠模型Frk表達及肝損傷，並體外觀察間歇低氧對Frk表達、HSC表達MMPs及HSC活化的影響，探討Frk在間歇低氧致肝臟損傷中的作用及可能機制，為防治OSAHS 所致NAFLD提供新的研究思路，具有套用研究價值。
結題摘要
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵（OSAHS）引起的慢性間歇低氧可通過“二次打擊”參與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中肝臟炎症及纖維化損傷但機制尚不明確。肝星形細胞（HSC）表達MMPs上調並活化是其中心環節。Fractalkine (Frk)在許多疾病中參與MMPs調控並受低氧影響。我們推測慢性間歇低氧同樣可誘導肝臟Frk表達，刺激HSC活化並上調MMPs參與NAFLD的炎症與纖維化損傷。我們發現（1）OSAHS患者NAFLD相關性肝損傷增加，與OSAHS嚴重度及血清Frk、TNF-α升高相關；nCPAP干預證實OSAHS是導致其升高的直接原因，Frk、TNF-α與OSAHS及肝損傷均有關，提示OSAHS可能通過調控Frk、TNF-α參與肝損傷；（2）間歇低氧可誘導大鼠肝組織Frk、TNF-α表達增加，與間歇低氧誘導的肝脂肪變性及炎症程度一致；受損的肝功能及肝組織病理損傷在復氧後均有不同程度改善，同時Frk、TNF-α呈同步下降趨勢，進一步提示間歇低氧與肝損傷之間存在因果關係。（3）間歇低氧培養下HepG2細胞TNF-α與Frk表達增加，且與細胞生長及脂肪變性的變化趨勢一致，提示二者均與間歇低氧所致細胞損傷有著密切關聯。TNF-α抗體干預證實間歇低氧可通過炎症因子TNF-α調控肝臟Frk表達。（4）間歇低氧可抑制HSC-T6細胞生長，上調Frk、IL-1β、 IL-6 等炎症因子以及促肝纖維化因子MMP-2、MMP-9表達，同時下調抗纖維化因子TIMP-1表達，提示間歇低氧可誘導HSC炎症反應及纖維化。不同濃度Frk 抗體對不同程度間歇低氧HSC-T6細胞進行阻斷干預後，各間歇低氧組HSC-T6細胞中IL-1β、 IL-6 及MMP-2、MMP-9表達較均未干預組降低，而TIMP-1表達較未干預組升高，與抗體劑量均存在量效關係，證實間歇低氧可通過Frk誘導肝臟炎症反應與纖維化損傷。由此我們證實：Frk是間歇低氧導致肝臟炎症及肝纖維化的重要環節！OSAHS相關的間歇低氧通過肝臟炎症因子TNF-α的升高，誘導 HSC的Frk表達，導致HSC上調炎症因子、促纖維化因子、下調抗纖維化因子從而參與NAFLD炎症反應以及肝纖維化過程。研究成果揭示了OSAHS 所致NAFLD的可能機制，處於國際領先水平，並為防治OSAHS 所致NAFLD提供新的研究方向，具有重要套用價值。
