趨化因子CCL21-CCR7生物學軸誘導肝門部膽管癌微轉移及其機制

《趨化因子CCL21-CCR7生物學軸誘導肝門部膽管癌微轉移及其機制》是依託山東大學，由陳雨信擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：趨化因子CCL21-CCR7生物學軸誘導肝門部膽管癌微轉移及其機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陳雨信
• 依託單位：山東大學

中文摘要

針對肝門部膽管癌根治性切除術後復發率高，且主要沿膽管壁血管、神經、淋巴結局部轉移很少遠處轉移的現狀。在前期研究肝門部膽管癌轉移及存在CCR7表達基礎上，提出肝門部膽管癌是否存在微轉移，趨化因子CCL21-CCR7生物學軸是否通過淋巴微轉移、血管生成擬態和神經微轉移誘導了肝門部膽管癌轉移的假說。用免疫組化和分子生物學的方法，從臨床水平、細胞水平和動物模型分子水平進行研究，驗證在肝門部膽管癌中微轉移的存在及與CCR7的相關性。探討CCL21-CCR7生物學軸誘導微轉移的作用以及在淋巴微轉移、血管生成擬態和神經微轉移三方面的誘導機制。嘗試初步建立肝門部膽管癌的微轉移檢測機制，為術中確定腫瘤切除範圍、術後病情分析、預後評估和選擇術後個體化治療方案提供依據；套用CCR7沉默技術在肝門部膽管癌可能轉移的早期進行干預、為進一步降低復發率的治療提供理論支持。

結題摘要

背景 膽管癌是起源於膽管上皮細胞的惡性腫瘤，為肝膽系統除肝癌以外最為常見的腫瘤，其中肝門部膽管癌約占50%。目前雖然採用擴大肝切除、肝門高位切除並肝門實質-空腸吻合術等方法擴大局部切除範圍，提高了根治性切除率，但術後復發率仍然很高。國內外研究發現淋巴轉移、血管生成、神經浸潤促進了肝門部膽管癌根治術後的轉移和復發，而CCL21-CCR7生物學軸在多種腫瘤轉移中起到重要的作用。研究內容 檢測肝門部膽管癌淋巴微轉移、血管生成擬態、神經微轉移及CCR7的表達，並分析其與臨床病理參數的關係，並通過細胞學實驗闡明CCL21-CCR7軸對膽管癌細胞體外增殖、遷移能力及侵襲能力的影響；動物實驗驗證CCL21- CCR7生物學軸通過淋巴微轉移、神經微轉移和血管生成擬態誘導肝門部膽管癌微遷移和侵襲；通過基因晶片以及基因測序技術，篩選肝門部膽管癌侵襲、轉移相關促進及抑制性因子並研究其作用機制。重要結果及其科學意義 實驗證實膽管癌標本的陰性切緣及淋巴神經組織存在淋巴結微轉移、神經浸潤及血管生成擬態；CCR7和血管生成擬態的表達與患者的淋巴結轉移、腫瘤分化程度明顯相關，且CCR7是影響患者術後生存率的獨立性因素；體外實驗證實CCR7可促進QBC939細胞的侵襲、轉移，增強其血管生成擬態形成能力，且CCL21能夠協同CCR7增強上述生物學過程。CCR7與Twist1表達呈正相關，CCR7可能通過影響Twist1表達進而調控肝門部膽管癌細胞上皮細胞-間質細胞轉化，影響腫瘤細胞增殖、遷移與侵襲。提示CCR7可作為肝門部膽管癌患者治療的新靶點。TROP2表達水平與肝門部膽管癌患者預後呈負相關，為預後的獨立影響因素，因此TROP2可能為判斷肝門部膽管癌患者預後的潛在臨床指標。FGFR4表達量與肝門部膽管癌轉移明顯相關，為影響患者預後的獨立因素；且FGFR4可促進膽管癌細胞侵襲、遷移及上皮細胞-間質細胞轉化，而FGFR4抑制劑能明顯逆轉上述過程，這為肝門部膽管癌的臨床治療提供了新思路。FBXW7在肝門部膽管癌標本以及其癌細胞株中表達均明顯降低，並與腫瘤轉移、TNM分期以及分化程度關係密切；體內外實驗證實FBXW7沉默可促進腫瘤細胞上皮-間質轉化、幹細胞特性以及腫瘤細胞遷移，而過表達FBXW7則可以減弱上述過程。這為肝門部膽管癌術後早期復發的防治及預後判定提供新思路。