貝那魯肽注射液，本品用於成人2型糖尿病患者控制血糖； 適用於單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者。.
基本介紹
- 藥品名稱：貝那魯肽注射液
- 漢語拼音：Bei na lu tai Zhu she ye
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
活性成份：貝那魯肽（重組人胰高血糖素類多肽-1(7-36))
胺基酸序列His-Ala-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu一Phe一IIe一Ala一Trp一Leu一Val-Lys-Gly-Arg
分子式：C149H225N39O46
分子量：3298.7
輔料：甘露醇、丙二醇、苯酚（2.00-2.40mg/ml）、醋酸、醋酸鈉、注射用水
胺基酸序列His-Ala-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu一Phe一IIe一Ala一Trp一Leu一Val-Lys-Gly-Arg
分子式：C149H225N39O46
分子量：3298.7
輔料：甘露醇、丙二醇、苯酚（2.00-2.40mg/ml）、醋酸、醋酸鈉、注射用水
性狀
無色澄明液體。
適應症
本品用於成人2型糖尿病患者控制血糖； 適用於單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者。
規格
2.1ml：4.2mg(42000U)
用法用量
本品的起始劑量為每次0.1mg(50ul)每日三次，餐前5分鐘皮下注射，注射部位可選腹部、大腿或者上臂。治療2周后，劑量應增至每次0.2mg(100ul)，每日三次。
尚無本品靜脈或肌肉注射的安全性和有效性資料。
本品與貝那魯肽注射系統配套使用。
尚無本品靜脈或肌肉注射的安全性和有效性資料。
本品與貝那魯肽注射系統配套使用。
不良反應
本品II期及III期臨床試驗中，受試者在原用二甲雙胍用法用量維持不變基礎上合用誼生泰0.1mg和0.2mg治療12周，常見的不良反應為輕到中度噁心，症狀的發生頻率和嚴重程度會隨治療時間的延長而降低。
使用本品發生低血糖的幾率較低，與安慰劑類似。
臨床試驗過程中未發現本品對血壓及心率的影響。
本品其他不良反應還包括頭暈、乏力、嘔吐等。
由於本品的體內起效和降解速度均較快，上述不良反應的發生多在給藥後30分鐘內出現，約1~2小時內緩解。
本品臨床試驗中觀察到的主要不良反應見下表：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201705311728260625.png
貝那魯肽臨床研究中報告的不良反應發生頻率×：治療組發生率顯著高於對照組；△：治療組與對照組無顯著差異
1. II期臨床試驗
在II期臨床試驗中，有146例2型糖尿病患者接受本品治療，分別有73例患者皮下注射本品0.1mg或0.2mg，每日三次。有71例患者接受每日三次的安慰劑治療，所有患者二甲雙胍的用法用量不變，療程均為12周。
以下為使用本品0.2mg，每日三次，發生的非常常見（≥10%）的不良事件（括弧內前一項為本品不良事件發生率，後一項為安慰劑不良事件發生率）。
胃腸系統疾病：噁心（54.79％，18.31％），嘔吐（13.70％，4.23％）
神經系統疾病：頭暈（12.33％，2.82％）
代謝及營養類疾病：食慾下降（10.96％，8.45％）、高脂血症（10.96％，12.68％）
以下為使用本品0.2mg，每日三次，發生的常見（≥1%且＜10%）的不良事件。
胃腸系統疾病：腹瀉（8.22%，8.45%），便秘（2.74%，0%），腹脹（1.37%，0%）
代謝及營養類疾病：低血糖（8.22%，4.23%）
肝膽系統疾病：肝功能異常（4.11%，2.82%）
全身性疾病及給藥部位反應：乏力（2.74％，0％)
心臟器官疾病：心悸（1.37%，0%）
免疫系統疾病：過敏（1.37%，0%）
2. III期臨床：
在III期臨床試驗中，有346例2型糖尿病患者接受本品治療，患者皮下注射本品0.2mg，每日三次。有113例患者接受每日三次的安慰劑治療，所有患者二甲雙胍的用法用量不變，療程均為12周。
以下為使用本品0.2mg，每日三次，發生的非常常見（≥10%）的不良事件（括弧內前一項為本品不良事件發生率，後一項為安慰劑不良事件發生率）。
胃腸系統疾病：噁心（35.5%，10.6%）
神經系統疾病：頭暈（14.5%，7.1%）
全身性疾病及給藥部位反應：乏力（10.4％，2.7％)
以下為使用本品0.2mg，每日三次，發生的常見（≥1%且＜10%）的不良事件。
胃腸系統疾病：嘔吐（8.7%，1.8%），腹瀉（4.3%，5.3%）
代謝及營養類疾病：高脂血症（7.5％，5.3％）、低血糖（5.8％，7.1％）、食慾下降（5.5％，3.5％）、膽固醇升高（4.9％，4.4％）、血脂異常（3.2％，3.5％）、厭食（3.2％，0％）
神經系統疾病：頭痛（4.3％，0.9％）
感染及侵染類疾病：上呼吸道感染（2.9％，1.8％）、泌尿系感染（2.6％，1.8％)
全身性疾病及給藥部位反應：頭痛（2.0％，0.9％)
各類檢查：甘油三脂升高（6.6％，11.5％）、尿酸升高（4.0％，1,8％）、低密度脂蛋白升高（3.5％，4.4％）、轉氨酶升高（2.6％，5.3％)
3. 國外同類產品的不良反應情況
據文獻報導，國外同類產品大樣本臨床研究中主要的不良反應為噁心、腹瀉、嘔吐、低血糖、厭食等。此外，還有少數急性胰腺炎及甲狀腺相關的不良事件報導，在本品臨床研究中雖未觀察到，但使用過程中均需加以注意。
使用本品發生低血糖的幾率較低，與安慰劑類似。
臨床試驗過程中未發現本品對血壓及心率的影響。
本品其他不良反應還包括頭暈、乏力、嘔吐等。
由於本品的體內起效和降解速度均較快，上述不良反應的發生多在給藥後30分鐘內出現，約1~2小時內緩解。
本品臨床試驗中觀察到的主要不良反應見下表：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201705311728260625.png
貝那魯肽臨床研究中報告的不良反應發生頻率×：治療組發生率顯著高於對照組；△：治療組與對照組無顯著差異
1. II期臨床試驗
在II期臨床試驗中，有146例2型糖尿病患者接受本品治療，分別有73例患者皮下注射本品0.1mg或0.2mg，每日三次。有71例患者接受每日三次的安慰劑治療，所有患者二甲雙胍的用法用量不變，療程均為12周。
以下為使用本品0.2mg，每日三次，發生的非常常見（≥10%）的不良事件（括弧內前一項為本品不良事件發生率，後一項為安慰劑不良事件發生率）。
胃腸系統疾病：噁心（54.79％，18.31％），嘔吐（13.70％，4.23％）
神經系統疾病：頭暈（12.33％，2.82％）
代謝及營養類疾病：食慾下降（10.96％，8.45％）、高脂血症（10.96％，12.68％）
以下為使用本品0.2mg，每日三次，發生的常見（≥1%且＜10%）的不良事件。
胃腸系統疾病：腹瀉（8.22%，8.45%），便秘（2.74%，0%），腹脹（1.37%，0%）
代謝及營養類疾病：低血糖（8.22%，4.23%）
肝膽系統疾病：肝功能異常（4.11%，2.82%）
全身性疾病及給藥部位反應：乏力（2.74％，0％)
心臟器官疾病：心悸（1.37%，0%）
免疫系統疾病：過敏（1.37%，0%）
2. III期臨床：
在III期臨床試驗中，有346例2型糖尿病患者接受本品治療，患者皮下注射本品0.2mg，每日三次。有113例患者接受每日三次的安慰劑治療，所有患者二甲雙胍的用法用量不變，療程均為12周。
以下為使用本品0.2mg，每日三次，發生的非常常見（≥10%）的不良事件（括弧內前一項為本品不良事件發生率，後一項為安慰劑不良事件發生率）。
胃腸系統疾病：噁心（35.5%，10.6%）
神經系統疾病：頭暈（14.5%，7.1%）
全身性疾病及給藥部位反應：乏力（10.4％，2.7％)
以下為使用本品0.2mg，每日三次，發生的常見（≥1%且＜10%）的不良事件。
胃腸系統疾病：嘔吐（8.7%，1.8%），腹瀉（4.3%，5.3%）
代謝及營養類疾病：高脂血症（7.5％，5.3％）、低血糖（5.8％，7.1％）、食慾下降（5.5％，3.5％）、膽固醇升高（4.9％，4.4％）、血脂異常（3.2％，3.5％）、厭食（3.2％，0％）
神經系統疾病：頭痛（4.3％，0.9％）
感染及侵染類疾病：上呼吸道感染（2.9％，1.8％）、泌尿系感染（2.6％，1.8％)
全身性疾病及給藥部位反應：頭痛（2.0％，0.9％)
各類檢查：甘油三脂升高（6.6％，11.5％）、尿酸升高（4.0％，1,8％）、低密度脂蛋白升高（3.5％，4.4％）、轉氨酶升高（2.6％，5.3％)
3. 國外同類產品的不良反應情況
據文獻報導，國外同類產品大樣本臨床研究中主要的不良反應為噁心、腹瀉、嘔吐、低血糖、厭食等。此外，還有少數急性胰腺炎及甲狀腺相關的不良事件報導，在本品臨床研究中雖未觀察到，但使用過程中均需加以注意。
禁忌
對本品所含任何成份過敏者禁用。
注意事項
1．本品不得用於1型糖尿病患者或用於治療糖尿病酮症酸中毒。
2，本品不得用於有甲狀腺髓癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發性內分泌腫瘤綜合徵患者（MEN2)。
3．暫無本品在充血性心力衰竭患者中的治療經驗。
4．在炎症性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用於這些患者。
5．本品治療過程中會伴隨有一過性的胃腸道不良反應，包括噁心、嘔吐和腹瀉。
6．已經發現使用其他GLP-1類似物與發生胰腺炎風險相關。
7．已經發現其他GLP-1類似物的臨床試驗報告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中。
8．尚未研究本品對駕駛和機械操作能力的影響。應告知患者在駕駛和操作機械時預防低血糖發生。
9．本品為無色澄明液體，當溶液顏色明顯改變或有顆粒、渾濁時不得使用。
2，本品不得用於有甲狀腺髓癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發性內分泌腫瘤綜合徵患者（MEN2)。
3．暫無本品在充血性心力衰竭患者中的治療經驗。
4．在炎症性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用於這些患者。
5．本品治療過程中會伴隨有一過性的胃腸道不良反應，包括噁心、嘔吐和腹瀉。
6．已經發現使用其他GLP-1類似物與發生胰腺炎風險相關。
7．已經發現其他GLP-1類似物的臨床試驗報告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中。
8．尚未研究本品對駕駛和機械操作能力的影響。應告知患者在駕駛和操作機械時預防低血糖發生。
9．本品為無色澄明液體，當溶液顏色明顯改變或有顆粒、渾濁時不得使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未確定本品在妊娠和哺乳期婦女中的安全性和有效性。
兒童用藥
尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。
老年用藥
3期臨床研究中對40名65~75歲的患者進行了研究，這些患者與年輕患者間沒有觀察到安全性或有效性的差異。
尚未進行75歲以上患者中的臨床研究。
尚未進行75歲以上患者中的臨床研究。
藥物相互作用
未系統研究本品與其他藥物的相互作用。
藥物過量
過量使用可能會增加噁心、嘔吐等不良反應的發生率。如果發生藥物過量，應當根據患者的臨床體徵和症狀採取適當的支持治療。
臨床試驗
2期臨床：
本品進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照n期臨床研究，共入組217例2型糖尿病患者，評價了貝那魯肽的臨床療效與安全性，所有患者被隨機分為三組，A組73例，皮下注射貝那魯膚0.1mg;B組73例，皮下注射貝那魯膚0.2mg;c組71例，皮下注射安慰劑。三組均每日三次給藥，療程為12周。
3期臨床：
本品進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照m期臨床研究，共入組459例2型糖尿病患者，評價了貝那魯膚的臨床療效與安全性。所有患者被隨機分為兩組，試驗組346例，皮下注射貝那魯肽0.2mg：安慰劑組113例，皮下注射安慰劑。兩組均每日三次給藥，療程為12周。
各組基線及治療12周后糖化血紅蛋白（HbAlc）如下表所示：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201706011039140751.png
0.1mg和0.2mg劑量組第12周HbAlc（%）較治療前分別降低0.49±1.43%（P=0.0042）和0.52±1.41（P=0.0029），而安慰劑組較治療前升高0.10±1.43%（P=0.5496）。組間兩兩比較顯示：0.1mg和0.2mg劑量組與安慰劑組均有顯著差異（P=0.0248和P=0.0138）。
III期臨床：
本品進行了多中心、隨機、和雙盲、安慰劑平行對照III期臨床研究，共入組459例2型糖尿病患者，評價了貝那魯膚的臨床療效與安全性。
所有患者被隨機分為兩組，試驗組346例，皮下注射貝那魯肽0.2mg：安慰劑組113例，皮下注射安慰劑。兩組均每日三次給藥，療程為12周。
療效評價結果表明：經過12周治療，安慰劑組和0.2mg貝那魯肽組HbAlc相對基線分別降低0.13±0.081%和0.38±0.044%，兩組的HbAlc差值△=0.26%，組間比較差值具有統計學意義（P=0.0029）。治療後兩組HbAlc水平下降到7%以下的受試者達標率分別為11.8%和21.4%（P=0.0499）。亞組分析顯示基線HbAlc≥7.5%，基礎病程≤5年以及基線BMI≥30kg/m2的貝那魯肽組受試者的HbAlc降低值大於總體樣本。
本品進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照n期臨床研究，共入組217例2型糖尿病患者，評價了貝那魯肽的臨床療效與安全性，所有患者被隨機分為三組，A組73例，皮下注射貝那魯膚0.1mg;B組73例，皮下注射貝那魯膚0.2mg;c組71例，皮下注射安慰劑。三組均每日三次給藥，療程為12周。
3期臨床：
本品進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照m期臨床研究，共入組459例2型糖尿病患者，評價了貝那魯膚的臨床療效與安全性。所有患者被隨機分為兩組，試驗組346例，皮下注射貝那魯肽0.2mg：安慰劑組113例，皮下注射安慰劑。兩組均每日三次給藥，療程為12周。
各組基線及治療12周后糖化血紅蛋白（HbAlc）如下表所示：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201706011039140751.png
0.1mg和0.2mg劑量組第12周HbAlc（%）較治療前分別降低0.49±1.43%（P=0.0042）和0.52±1.41（P=0.0029），而安慰劑組較治療前升高0.10±1.43%（P=0.5496）。組間兩兩比較顯示：0.1mg和0.2mg劑量組與安慰劑組均有顯著差異（P=0.0248和P=0.0138）。
III期臨床：
本品進行了多中心、隨機、和雙盲、安慰劑平行對照III期臨床研究，共入組459例2型糖尿病患者，評價了貝那魯膚的臨床療效與安全性。
所有患者被隨機分為兩組，試驗組346例，皮下注射貝那魯肽0.2mg：安慰劑組113例，皮下注射安慰劑。兩組均每日三次給藥，療程為12周。
療效評價結果表明：經過12周治療，安慰劑組和0.2mg貝那魯肽組HbAlc相對基線分別降低0.13±0.081%和0.38±0.044%，兩組的HbAlc差值△=0.26%，組間比較差值具有統計學意義（P=0.0029）。治療後兩組HbAlc水平下降到7%以下的受試者達標率分別為11.8%和21.4%（P=0.0499）。亞組分析顯示基線HbAlc≥7.5%，基礎病程≤5年以及基線BMI≥30kg/m2的貝那魯肽組受試者的HbAlc降低值大於總體樣本。
藥理毒理
藥理作用
重組人胰高血糖素類多肽-1(7-36)，即rhGLP-1(7-36），通過基因工程技術獲得，其活性成份的胺基酸序列與人體內GLP-1相同。GLP-1具有以下生理作用：對葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌作用，促進胰島素體內合成作用，促進β細胞的分化生成，抑制胰高血糖素的釋放作用，抑制胃排空和攝食衝動作用，具有提高對胰島素受體敏感性的作用。
毒理研究
重複給藥毒性
50大鼠每天皮下注射一次rhGLP-1(7-36）82.5、165、33μg/kg，連續給藥180夫，未見明顯毒性。
Beagle犬皮下注射rhGLP-1(7-36）50、100、2000林g/ICg，每周給藥6次，連續給藥36周。給藥期間高劑量組可見注射局部皮下組織硬結。血清生化檢查可見Glu降低。給藥各劑量組血清白蛋白輕度降低，這與血液中葡萄糖長期低下而出現蛋白分解加快或吸收障礙有關。停藥4周上述毒性反應可恢復正常。該試驗的NOAEL為50μg/kg。
遺傳毒性
rhGLP-1(7-36）Ames試驗、哺乳動物細胞染色體畸變試驗和微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
早期生育力與胚胎髮育毒性試驗：SD大鼠連續皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-26μg/kg，各劑量組的F0代大鼠的精神、行為、活動、被毛和糞便等一般狀態未見明顯異常，體重和攝食量未見明顯變化，未見對生育力和早期胚胎髮育的毒性影響。
胚胎胎仔發育毒性試驗：妊娠SD大鼠皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-260μg/kg連續10天，未見胚胎毒性和致畸性。
圍產期毒性試驗：SD大鼠從妊娠第15天至哺乳期連續皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-260μg/kg，對大鼠胚胎及幼仔出生後生長發育、神經行為以及生殖能力未見明顯影響。
重組人胰高血糖素類多肽-1(7-36)，即rhGLP-1(7-36），通過基因工程技術獲得，其活性成份的胺基酸序列與人體內GLP-1相同。GLP-1具有以下生理作用：對葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌作用，促進胰島素體內合成作用，促進β細胞的分化生成，抑制胰高血糖素的釋放作用，抑制胃排空和攝食衝動作用，具有提高對胰島素受體敏感性的作用。
毒理研究
重複給藥毒性
50大鼠每天皮下注射一次rhGLP-1(7-36）82.5、165、33μg/kg，連續給藥180夫，未見明顯毒性。
Beagle犬皮下注射rhGLP-1(7-36）50、100、2000林g/ICg，每周給藥6次，連續給藥36周。給藥期間高劑量組可見注射局部皮下組織硬結。血清生化檢查可見Glu降低。給藥各劑量組血清白蛋白輕度降低，這與血液中葡萄糖長期低下而出現蛋白分解加快或吸收障礙有關。停藥4周上述毒性反應可恢復正常。該試驗的NOAEL為50μg/kg。
遺傳毒性
rhGLP-1(7-36）Ames試驗、哺乳動物細胞染色體畸變試驗和微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
早期生育力與胚胎髮育毒性試驗：SD大鼠連續皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-26μg/kg，各劑量組的F0代大鼠的精神、行為、活動、被毛和糞便等一般狀態未見明顯異常，體重和攝食量未見明顯變化，未見對生育力和早期胚胎髮育的毒性影響。
胚胎胎仔發育毒性試驗：妊娠SD大鼠皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-260μg/kg連續10天，未見胚胎毒性和致畸性。
圍產期毒性試驗：SD大鼠從妊娠第15天至哺乳期連續皮下注射給予rhGLP-1(7-36）65-260μg/kg，對大鼠胚胎及幼仔出生後生長發育、神經行為以及生殖能力未見明顯影響。
藥代動力學
吸收：健康受試者皮下注射0.2mg本品後，血漿藥物濃度水平在19分鐘達峰，峰濃度為642ng/L，血藥濃度一時間曲線下面積（AUC0-inf）為19687ng•L^-1.min。
分布：0.2mg本品注射健康受試者試驗觀察到的表觀分布容積（Vd/F）為379L。
代謝和消除：本品半衰期為11分鐘左右，可有效控制餐後2小時內血糖。藥物在體內消除，無蓄積（圖一）。靈長類動物藥物組織分布實驗表明：本品不易透過血腦屏障，除血漿外，在排泄系統分布較高，體內降解快且完全，主要從尿液排泄。
分布：0.2mg本品注射健康受試者試驗觀察到的表觀分布容積（Vd/F）為379L。
代謝和消除：本品半衰期為11分鐘左右，可有效控制餐後2小時內血糖。藥物在體內消除，無蓄積（圖一）。靈長類動物藥物組織分布實驗表明：本品不易透過血腦屏障，除血漿外，在排泄系統分布較高，體內降解快且完全，主要從尿液排泄。
貯藏
於2~8℃避光、密閉貯藏和運輸。
包裝
本品裝於筆式注射器用中性硼矽玻璃套筒中，兩端分別為溴化丁基橡膠活塞及澳化丁基橡膠墊片。每支含2.1ml溶液，可以進行21次0.2mg注射。
包裝規格；每盒1支。
包裝規格；每盒1支。
有效期
24個月
執行標準
YBS00272016
