谷胱甘肽過氧化物酶小分子模擬物的雙功能設計與研究

《谷胱甘肽過氧化物酶小分子模擬物的雙功能設計與研究》是依託吉林大學，由呂紹武擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：谷胱甘肽過氧化物酶小分子模擬物的雙功能設計與研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：呂紹武
• 依託單位：吉林大學

項目摘要

肌體中的過氧化氫(H2O2)可以被谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和過氧化氫酶（CAT）分解成無害的氧和水，同時H2O2還會在體內微量鐵的作用下產生損傷力極強的羥自由基（oOH）。因此，過氧化物酶（GPx、CAT）並不能直接清除oOH，而是通過快速分解H2O2間接降低oOH的濃度。多種疾病都會伴隨H2O2的異常堆積，這就使oOH不斷產生並嚴重損傷生物體。本項目針對上述氧化損傷，擬以環糊精為骨架，通過分子動力學模擬和量子化學計算等理論方法最佳化並篩選結構，合理組裝功能基團，實現GPx小分子模擬物的雙功能改造，研製兼具清除H2O2和oOH活性的雙功能模擬物（BM）。通過理論計算與實驗手段相結合，探索BM的反應機理，闡明結構與功能之間的關係，在細胞和亞細胞水平上深入研究BM抗氧化的能力和機制，能為抗氧化酶模擬物的多功能研究提供重要的理論依據和實驗基礎。本項目的完成，必將開拓抗氧化治療的研究新領域。

結題摘要

從 Diego 等合成咪唑代環糊精可以有效清除羥基自由基（•OH）的工作中得到啟示, 利用環糊精為底物結合部位, 通過分子動力學模擬和量子化學計算等理論方法最佳化並篩選結構，合理組裝功能基團，在其中引入咪唑基, 以硒橋/碲橋為催化基團, 成功合成了兼具清除H2O2 和•OH 活性的雙功能模擬物（BM）。BM展示了較好的 GPx 活性, 並表現出米氏動力學特徵和桌球催化機制。Fenton / Rh-B 損傷實驗表明, BM 可以有效的清除 •OH 自由基。同時，對活性氧（ROS）誘導的細胞損傷表現出很強的保護作用, 它不僅能夠降低細胞內脂質過氧化水平、抵抗 ROS誘導的肝細胞死亡, 而且能維持細胞膜的完整性, 降低 LDH 的泄漏。研究同時表明, BM 能夠穿過細胞膜進入細胞中, 這一點對BM在醫藥上的套用是非常重要的,使該模擬物極有可能成為預防和治療由 ROS 介導的疾病的藥物前體。本項目通過理論計算與實驗手段相結合，探索BM 的反應機理，闡明結構與功能之間的關係，在細胞和亞細胞水平上深入研究BM 抗氧化的能力和機制，為研究多功能抗氧化酶模擬物的結構-功能關係提供重要的理論依據和實驗基礎。在自然科學基金的資助下，發表學術論文7篇（其中SCI檢索論文5篇），申請國家發明專利1項。