谷氨酸受體在酒精依賴大鼠衝動性行為中的作用機制

《谷氨酸受體在酒精依賴大鼠衝動性行為中的作用機制》是依託西安交通大學，由賴江華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：谷氨酸受體在酒精依賴大鼠衝動性行為中的作用機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：賴江華
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

最近研究顯示：谷氨酸受體基因調控的信號轉導通路與酒精依賴密切相關；衝動性行為是古柯鹼依賴個體的標誌性特徵。然而其與酒精依賴的相關性研究鮮有報導。谷氨酸受體基因在酒精依賴大鼠衝動性行為中的神經生物學機制研究將對酒精依賴戒斷及相關藥物開發具有重要意義。本項目通過建立酒精依賴大鼠模型，對大鼠酒精依賴前後衝動性行為進行評估和篩選；標記合成谷氨酸受體前體物質，利用小動物PET（microPET）對大鼠腦部進行系統掃描，篩選出酒精依賴衝動性行為密切相關的分子和易感腦區；採用real time RT-PCR、Western blot、免疫螢光等技術，對谷氨酸受體基因調控的信號轉導通路（MAPK、Wnt和IP3）相關分子進行檢測，同時給予激動劑/拮抗劑進行藥理學干預研究。揭示衝動性行為和谷氨酸受體及其調控相關信號轉導通路在酒精依賴中的作用，從而闡明酒精依賴的發生髮展機制，為酒精或毒品依賴的防治奠定基礎。

結題摘要

藥物依賴是一種慢性復發性腦病，其給公共衛生、社會治安和經濟發展帶來嚴重負擔，對藥物依賴發生髮展機制的深入研究具有重要的經濟、社會意義。本研究通過建立大鼠慢性酒精依賴、戒斷、復飲模型，分析了飲酒後大鼠自主活動，海馬不同區域中CaMKII、ERK以及伏隔核的核部（AcbC）和殼部（AcbSh）中NMDAR1、CaMKII、ERK在酒精依賴、戒斷、復飲過程中的激活情況，結果表明慢性酒精暴露可以增強大鼠的自主活動，並有一定的抗焦慮作用，此外海馬不同區域中ERK和CaMKII在酒精依賴的不同階段的激活情況並不相同，相對於AcbC，AcbSh中NMDAR1-CaMKII-ERK信號轉導通路可能更多地貢獻於酒精依賴的發展過程。同時本研究分析了酒精依賴大鼠內側前額葉皮質（mPFC）中DNA甲基化譜的改變，篩選出與酒精依賴密切相關的甲基化差異基因，採用甲基轉移酶（DNMTs）抑制劑5-氮雜-2’-脫氧胞苷（5-Aza-dc），確定了DNMTs及其下游基因神經營養因子3（Ntf3）在酒精依賴發生髮展中的重要作用。此外本研究採用高架十字實驗及曠場行為檢測酒精依賴大鼠的焦慮樣行為，並結合蛋白激酶B（AKT）-糖原合成酶激酶3β（GSK3β）信號通路特異性抑制劑渥曼青黴素（Wortmannin），評估了mPFC內AKT-GSK3β及Ntf3-TrkC信號通路在酒精戒斷誘導的焦慮樣行為中的作用，結果發現酒精戒斷後6h焦慮樣行為最強烈，抑制AKT-GSK3β信號通路的激活可以有效阻止酒精誘導的焦慮樣行為，並逆轉酒精戒斷誘導的Ntf3及其受體TrkC的高表達。另外，酒精依賴是一種慢性腦病，研究表明其與海洛因依賴及精神分裂症有某些共同的遺傳致病機制，因此本研究還評估了多個基因的功能性SNP與海洛因依賴及精神分裂症發病風險的相關性，結果表明HTR3B基因rs1176746、rs1185027，KTN1基因rs945270以及DCC基因rs16956878、rs12607853和rs2292043與中國漢族海洛因依賴發病風險相關，DCC基因rs2229080及GSK3β基因rs3755557與中國漢族精神分裂症發病風險相關。本研究不僅可為酒精及阿片類藥物依賴的神經生物學機制的進一步研究提供科學基礎，還可為其精準治療及藥物開發提供靶點參考。