角蛋白基因變異與B型肝炎病毒相關性肝病的關係

《角蛋白基因變異與B型肝炎病毒相關性肝病的關係》是依託中山大學，由鐘碧慧擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：角蛋白基因變異與B型肝炎病毒相關性肝病的關係
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鐘碧慧
• 依託單位：中山大學

中文摘要

B型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染嚴重危害健康，有明顯的種族傾向及家族聚集性，遺傳因素可能是重要原因之一。角蛋白（Keratin，K）有重要的肝細胞保護功能。我們前期的研究已經證明角蛋白基因變異是多種肝病發病的危險因素而且與疾病的嚴重程度相關，近期，我們的初步探討也發現HBV相關性肝病存在角蛋白基因變異。本項目擬用變性高效液相色譜法結合DNA直接測序等分析國人HBV相關性肝病角蛋白（K8/K18）全部編碼基因的變異情況及其與疾病嚴重程度的關係、K8/K18基因變異患者一級親屬（父母及兄弟姐妹）的基因變異情況、通過細胞轉染及建立轉基因動物模型證實新發現的變異位點對細胞及肝臟功能的影響，從而首次探討國人HBV相關性肝病角蛋白基因變異的特點及其對家庭聚集性發病的的影響，旨在為HBV相關性肝病的發病機制提供線索，為開闢新的基因治療途徑奠定理論基礎，具有重要的現實意義。

結題摘要

B型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染在我國高度流行，有明顯的種族傾向及家族聚集性。角蛋白基因變異是多種肝病發病的危險因素，可能與HBV感染相關。本項目採用DNA測序分析中國人HBV相關性肝病中角蛋白片段8（Keratin 8，K8）和18（Keratin18，K18）編碼基因變異，包括慢性B型肝炎(CHB)174例，B肝肝硬化失代償(HBLDC)192例及原發性肝癌(PLC)174例。發現中國人群中HBV相關肝病患者角蛋白總變異（包括錯義突變及檢測片段中內含子變異）44例，總變異率達8.15%，而對照組僅1例變異（0.58%），病例組角蛋白變異率顯著高於對照組(p=3.66*10E-6)。錯義突變及內含子變異比例同樣高於對照組（3.89% vs 0.58%，p=0.03，4.26% vs 0%，p=0.045）。兩兩比較僅發現CHB組的錯義突變率高於對照組（6.32% vs 0.58%，p=0.006），而HBLDC組及PLC組與對照組相比變異率並無差異（p＞0.05）。其中病例組錯義突變共發現21例，變異率3.89%，以K8R341H (13例) 最頻繁，其餘變異位點K8R469C、K8R469H、K8 A447V、K8 P499A、K8K483T 各一例，後者均為首次發現的變異。保守性分析顯示K8 A447V外除所突變位置均位於保守區。CHB亞組中，相比於無突變的患者，伴有角蛋白錯義突變的患者病毒載量更高（p=0.037），且與預後不良程度正相關的終末期肝病模型MELD評分值更高（p=0.024）。但角蛋白錯義突變患者中HBV家庭成員陽性感染史比例與未攜帶變異者比例並無顯著差異。角蛋白變異在HBV感染聚集家系和對照家系的分布無統計學差異。上述結果提示角蛋白錯義突變可能是CHB患者病情加重的易感因素，但是不支持角蛋白變異與HBV相關肝病的發病家族聚集性關係相關。