西沙必利

西沙必利又稱普瑞博恩;西沙比利，化學式為C23H29ClFN3O4 ，分子量465.94500，為白色至略米色粉末 ，密度：1.29 g/cm3 ，熔點：107 - 111ºC ，沸點：605.4ºC at 760 mmHg。屬於苯甲醯胺衍生物， 為新型全胃腸道促動力藥。

基本介紹

• 中文名：西沙必利
• 外文名：Cisapride
• 分子量： 465.95
• CAS： NO.81098-60-4
• 分子式：C23H29ClFN3O4 

化合物簡介

基本信息

中文名稱：西沙必利

中文別名：普瑞博恩;西沙比利;(+/-)-順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲醯胺;

英文名稱：cisapride

英文別名：Alimix; CIPRIL; prepulsid; propulsid; Risamol; ACENALIN; Risamal;

CAS號：81098-60-4

MDL號：MFCD03305346

EINECS號：279-689-7

RTECS號：CU9372000

分子式：C₂₃H₂₉ClFN₃O₄

結構式：

分子量：465.94500

精確質量：465.18300

PSA：86.05000

LogP：4.26810

物化性質

外觀與性狀：白色至略米色粉末

密度：1.29 g/cm³

熔點：107 - 111ºC

沸點：605.4ºC at 760 mmHg

閃點：319.9ºC

折射率：1.593

儲存條件：Keep in a cool, dry, dark location in a tightly sealed container or cylinder. Keep away from incompatible materials, ignition sources and untrained individuals. Secure and label area. Protect containers/cylinders from physical damage.

安全信息

海關編碼：2942000000

WGK Germany：2

危險類別碼：R41

安全說明：S26-S39

RTECS號：CU9372000

危險品標誌：Xi

毒害物質數據 81098-60-4(Hazardous Substances Data)

毒理學數據

1、急性毒性：女性途徑未報導TDLo：400μg/kg/2D-I；女性途徑未報導TDLo：200μg/kg；

大鼠經口LD50：4166mg/kg；大鼠腹腔LD50：3435mg/kg；大鼠皮膚接觸LD50：>2250mg/kg；

大鼠靜脈注射LD50：27400μg/kg；小鼠經口LD50：8715mg/kg；小鼠腹腔LD50：>1mg/kg；

小鼠皮膚接觸LD50：>1mg/kg；小鼠靜脈注射LD50：32200μg/kg；

2、其他多劑量毒性：大鼠經口TDLo：14600 mg/kg/52W-C；大鼠經口TDLo：3600 mg/kg/90D-I；

計算化學數據

1、 疏水參數計算參考值（XlogP）：3.4

2、 氫鍵供體數量：2

3、 氫鍵受體數量：7

4、 可旋轉化學鍵數量：9

5、 互變異構體數量：3

6、 拓撲分子極性表面積（TPSA）：86.1

7、 重原子數量：32

8、 表面電荷：0

9、 複雜度：581

10、同位素原子數量：0

11、確定原子立構中心數量：0

12、不確定原子立構中心數量：2

13、確定化學鍵立構中心數量：0

14、不確定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：1

用途

1.胃腸動力藥，能加強並協調胃腸道運動，防止食物的滯留及反流，因而有止吐效果。

2.還有強安定作用，可作為精神病的治療。無多巴胺受體的阻斷和直接刺激膽鹼能受體的作用，因而無相應的副作用。

3.用於胃輕癱、胃-食道反流、上消化道不適、慢性便秘、假性腸梗阻等。

生產方法

3-甲氧基-4-氨基哌啶和4-乙醯氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酸脫水醯胺化,生成4-乙醯氨基-2-甲氧-5-氯-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲醯胺,再和對氟苯氯丙醚進行氮上的烷基化反應,酸化水解生成西沙必利。

藥典標準

主要活性成分

本品含無水西沙必利(C23H29ClFN3O4)應為標示量的90.0%～110.0%。

性狀

本品為白色片。

鑑別

(1)取本品的細粉適量(約相當於無水西沙必利20mg)，加丙酮4ml， 振搖10分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取一水西沙必利對照品適量，加丙酮製成每1ml中含5.2mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅴ B)試驗，吸取上述兩種溶液各1μl；分別點於同一Whatman Kc-18F反相薄板層上，以甲醇-水-乙腈-濃氨溶液(60:25:15:1)為展開劑， 展開後，晾乾，置紫外光燈(254nm)下檢視，供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應與對照品溶液的主斑點相同。

(2)取含量測定項下的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄 Ⅳ A)，在240～340nm的波長範圍內測定，供試品溶液與對照品溶液的吸收光譜應一致。

檢查

含量均勻度 取本品1片，置200ml量瓶中(5mg規格用100ml量瓶)， 加0.01mol/L鹽酸溶液適量。振搖30分鐘後，加甲醇40ml(5mg規格加甲醇20ml)， 振搖45分鐘，加0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，

精密量取續濾液25ml，置50ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻， 作為供試品溶液；另取一水西沙必利對照品適量，精密稱定，加甲醇製成。

每1ml中含0.52mg的溶液，作為貯備液，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加甲醇 5ml，再加0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，取供試品溶液和對照品溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A)，在308nm 的波長處分別測定吸收度，計算，應符合規定(中國藥典2000年版二部附錄ⅩE)。

溶出度 取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅹ C 第二 法)，以氯化鈉溶液(取氯化鈉20g，置1000ml量瓶中，加水適量和鹽酸7.0ml使溶 解，加水稀釋至刻度，搖勻，即得)800ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，棄去初濾液，取續濾液作為供試品溶液，另精密量取含量均勻度項下的貯備液2ml，置100ml量瓶中，加上述氯化 鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A)，在274nm的波長處分別測定吸收度，計算出每片的溶出量，限度為標示量的75%，應符合規定。

其他 應符合片劑項下有關的各項規定(中國藥典2000年版二部附錄ⅠA)。

含量測定

取本品20片，精密稱定，研細、精密稱取適量(約相當於西 沙必利10mg)，置200ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸溶液80ml，振搖30分鐘，加甲醇 40ml，振搖45分鐘，加0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾 液，精密量取續濾液25ml，置50ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度， 搖勻，作為供試品溶液；按含量均勻度項下方法製備對照品溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版第二部附錄Ⅳ A)，在308nm的波長處分別測定吸收度， 計算，即得。

藥理毒理

1.動物：

(1)在分離的器官，能防止胃的弛緩，加速胃蠕動，協調胃竇-十二指腸、小腸和大腸的運動。

(2)在狗，可加強胃竇-十二指腸的消化活性，協調並加強胃排空，增加小腸、大腸的蠕動並縮短腸運動的時間，但不影響胃分泌。

(3)作用機制主要是促進腸肌間神經叢中乙醯膽鹼的生理學釋放。

(4)不刺激毒蕈鹼及菸鹼受體，也不抑制乙醯膽鹼酯酶的活性。

(5)治療劑量下無多巴胺受體阻斷作用。

(6)主要分布於胃和腸組織中。

2.人類：

(1)胃腸道動力效應：

①食道：增強食道蠕動和下食道括約肌張力；防止胃內容物反流入食道，並改善食道的清除率。

②胃：增加胃和十二指腸收縮性與胃竇-十二指腸的協調性；減少十二指腸-胃反流；改善胃和十二指腸的排空。

③腸：加強腸的運動並促進小腸和大腸的轉運。

3.其它效應：

(1)由於缺乏擬膽鹼效應，故不增加基礎的及五肽胃泌素引起的胃酸分泌量。

(2)由於相對而言缺乏多巴胺拮抗劑性質，故幾乎不影響血漿催乳激素水平。

(3)不影響精神運動性功能、血壓、呼吸頻率、體溫、體重和抗凝血功能。

(4)藥理作用開始於口服後30～60分鐘。

藥動力學

1.口服後吸收迅速徹底，1～2小時內達血藥峰濃度，半衰期為10小時，經氧化脫烴基和芳香族的羥基化作用被廣泛地代謝，幾乎全部的代謝產物近似均等地經糞便、尿排泄，哺乳期乳汁排泄很少。

2.口服給藥的絕對生物利用度約40%。血藥濃度隨口服劑量(5～20mg)成比例增加。

3.在穩定狀態下，口服5mg每日三次和10mg每日三次早晨服藥前的血藥濃度與晚上的血藥峰濃度水平分別波動在10～20ng/ml、30～60ng/ml與20～40ng/ml、50～100ng/ml之間。

4.藥代動力學和穩態血藥濃度與治療持續時間無關，伴用西米替丁可以略微增加口服生物利用度。可以廣泛地與血漿蛋白結合(97.5%)。

適應症

全胃腸促動力藥。主要用於功能性消化不良，X線、內窺鏡檢查為陰性的上消化道不適，症狀為早飽，飯後飽脹、食量減退、胃脹、噯氣過多、食慾缺乏、噁心、嘔吐或類似潰瘍的主訴(上腹部灼痛)。另可用於輕度反流性食管炎的治療。

規格

5mg(按C23H29ClFN3O4計算)。

用法用量

口服，成人根據病情一日總量15～40mg，分2～4次。

（1）病情一般：一次5mg，一日3次。

（2）病情嚴重：(胃輕癱、食管炎、頑固性便秘)一次10mg，一日3次，或一次10mg，一日4次，三餐前及就寢前。或一次20mg，一日2次，早餐前及就寢前。

（3）食管炎的維持治療：一次10mg，一日2次(早餐前和就寢前)或一次20mg，一日1次(就寢前)，對病情嚴重者劑量可加倍。

（4）治療上消化道功能紊亂，至少應在餐前15分鐘及就寢前適當的時間與某些飲料一起服用。

（5）治療便秘，每日總藥量宜分二次服用。有關用藥劑量、每日服用次數、療程及是否需要維持治療(每日1次足夠)等個體間差異較大，一般一周內症狀可得到改善，但對於嚴重便秘者理想的治療效果可能需2～3個月。

不良反應

1. 因本品的藥理活性，可能發生瞬時性腹部痙攣、腹鳴和腹瀉。 發生腹部痙攣時，可減半劑量；當嬰幼兒用藥後若發生腹瀉，應酌減劑量。
2. 偶有過敏反應包括紅疹、瘙癢、蕁麻疹、支氣管痙攣，輕度短暫的頭痛或頭暈以及與劑量相關的尿頻的報導。
3. 極少數心率失常的報導，包括室性心動過速、室顫、尖端扭轉型室速、及QT延長。大多數此類病人常同時服用數種其它藥物-其中包括抑制劑CYP3A4酶的藥物，或已患有心臟病、已有心律失常的危險因素存在。
4. 罕見可逆性肝功能異常的報導，可伴或不伴膽汁鬱積。雖然有男子女性乳房和乳溢的病例報導，但在大規模的監測研究中發生率(<0.1%)未超過普通人群的常見值，所有這些事件都是可逆的。其與西沙必利的因果關係尚不明確。
5. 個別報導其影響中樞神經系統，即驚厥性癲癇、錐體外系反應和尿頻。

禁忌

1. 已知對本品過敏者禁用。
2. 禁止同時口服或非腸道使用強效抑制劑CYP3A4酶的藥物，包括：三唑類抗真菌藥；大環內酯類抗生素；HIV蛋白酶抑制劑；萘法唑酮。
3. 心臟病、心律失常、QT間期延長者禁用，禁止與引起QT間期延長的藥物一起用；有水、電解質紊亂的患者禁用，特別是低血鉀和低血鎂者禁用；心動過緩者禁用；先天QT延長或有先天QT間期延長綜合症家族史者禁用；肺、肝、腎功能不全的病人禁用。
4. 嬰幼兒禁用。

注意事項

用藥過程中應注意檢測心電圖。

1. 因胃腸道運動增加可造成危害的病人，必須慎用。
2. 有猝死的家庭史，要權衡利弊謹慎使用本品。
3. QTc間期大於450毫秒的病人或電解質紊亂的病人，不應使用本品。
4. 本品不影響精神運動性功能，不引起鎮靜和嗜睡。然而，本品可加速中樞神經系統抑制劑的吸收，如巴比妥酸鹽、酒精等，因此同時給予應慎重。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1. 動物生殖毒性及致畸研究表明本品不影響胚胎形成，無原始的胚胎毒性，也無致畸作用，在大量的人群研究中，西沙必利不增加胎兒畸變。但孕婦，尤其是在妊娠的頭三個月應權衡利弊。
2. 儘管經乳汁排泄的量很少，仍建議哺乳母親忌用。

兒童用藥

兒童慎用。

老年用藥

在老年患者，由於本品清除半衰期中度延緩，穩態血漿濃度一般會增高，故治療劑量應酌減、慎用。

藥物相互作用

本品的主要代謝途徑是通過CYP3A4酶進行代謝。若同時口服或非腸道使用能抑制此酶的藥物，可導致血漿西沙必利濃度升高，從而增加QT間期和心律失常的危險性， 心律失常包括室性心動過速、室顫和尖端扭轉型室速.所以禁止與這些藥物同時服用。

例如：

三唑類抗真菌藥：如酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑。

大環內酯類抗生素：如紅黴素、克拉黴素、醋竹桃黴素。

HIV蛋白酶抑制劑：體外試驗表明Ritonavir(利托那韋)和Indinavir(茚地那韋)為強抑制劑，而Saquinavir(沙奎那韋)為弱抑制劑。

奈法唑酮。

禁止將本品與引起QT間期延長的藥物同時使用。如：抗心律失常藥(如IA類：奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺；Ⅲ類：胺碘酮、索他洛爾)；三環抗憂鬱藥(如阿米替林)；

四環抗憂鬱藥(如馬普替林)；抗精神病藥(如酚噻嗪、匹莫齊特)；抗組胺藥(如阿司咪唑、特非那定)；苄普地爾；鹵泛群等。

本品與西柚汁同服時，引起西沙必利口服生物利用度增加約50%，建議儘量避免與西柚汁同服。

西米替丁可引起西沙必利血漿濃度輕度升高，但無臨床意義。

本品可加速胃排空從而影響藥物的吸收速率：經胃吸收的藥物可降低而經小腸吸收的藥物可能會增加(如苯二氮䓬類，抗凝劑，醋氨酚，H2受體阻斷劑等)。

在病人接受抗凝劑時，凝血時間可能會增加，因此，本品開始使用後幾天內及停止使用時建議檢查凝血時間以確定適宜的抗凝劑劑量。

苯二氮䓬類及酒精的鎮靜作用可能增加。

本品對胃腸道動力的效應大部分可由抗膽鹼藥物所阻斷。對於個別與本品相關的藥物需確定其使用劑量時，監測其血漿水平是有益的。

藥物過量

症狀：用藥過量時常表現為腹部痙攣和排便次數增加。罕見QT間期延長及室性心律失常的病例報導。
嬰兒(小於1歲)禁用。如誤服過量時會出現輕度的鎮靜、情感淡漠、張力缺乏症狀。

治療：一旦用藥過量，建議服用活性炭，並密切觀察病人。建議密切注意有無出現QT間期延長的可能性和產生尖端扭轉型室速的因素，例如是否有電解質紊亂(尤其是低血鉀或低血鎂)和心搏徐緩。

貯藏

密封，在陰涼乾燥處保存。