西布曲明

西布曲明(Sibutramine)化學名為1-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-Α-(2-甲基丙基)環丁甲胺，為白色結晶性粉末，CAS號：106650-56-0，分子式：C17H26ClN。主要用於肥胖症的治療。

基本介紹

• 中文名：西布曲明
• 外文名：Sibutramine
• CAS號：106650-56-0
• 分子式：C17H26ClN

化合物簡介

基本信息

中文名稱：西布曲明

中文別名：西部曲明;1-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-Α-(2-甲基丙基)環丁甲胺;

英文名稱：Sibutramine

英文別名：1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-N,N,3-trimethylbutan-1-amine；Sibutramina [Spanish];Medaria;(±)-Sibutramine;N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine;Sibutramina;Sibutraminum;Reductil;N-{1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamine;Sibutraminum [Latin];Butramin;Meridia;

CAS號：106650-56-0

分子式：C₁₇H₂₆ClN

結構式：

分子量：279.84800

精確質量：279.17500

PSA：3.24000

LogP：4.73800

物化性質

性狀：白色結晶性粉末

熔點：191-192°C

分子結構數據

1、摩爾折射率：83.76

2、摩爾體積（cm/mol）：271.3

3、等張比容（90.2K）：670.5

4、表面張力（dyne/cm）：373.3

5、介電常數：無可用的

6、極化率（10cm）：33.2

7、單一同位素質量：279.175378 Da

8、標稱質量：279 Da

9、平均質量：279.848 Da

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:5.4

2.氫鍵供體數量:0

3.氫鍵受體數量:1

4.可旋轉化學鍵數量:5

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積3.2

7.重原子數量:19

8.表面電荷:0

9.複雜度:275

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:1

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

對氯苯乙腈、KOH和乙腈混合，在25%：緩慢滴入1，3-二溴丙烷。滴畢，繼續攪拌1h後，加入蒸餾水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液經水洗、飽和食鹽水洗，乾燥。過濾，減壓濃縮後蒸餾，收集160℃/2.13kPa的餾分，得化合物(Ⅰ)，收率73%～74%。

鎂片溶於無水THF，滴加異丁基溴，然後反應1h，再緩慢滴加化合物(Ⅰ)的無水THF溶液，滴畢回流4h，冷卻至室溫。將其滴入KBH4的異丙醇溶液中，回流4h。放冷，加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液經水、飽和食鹽水洗，乾燥。過濾，濾液減壓濃縮後蒸餾，收集170℃/0.67kPa的餾分，得化合物(Ⅱ)，收率76%～79%。

化合物(Ⅱ)、甲酸和1/2甲醛溶液，在90～92℃攪拌1h。再加另外1/2甲醛溶液，繼續反應1h。冷至室溫，攪拌下緩慢傾人氫氧化鈉的碎冰液中，然後用乙醚萃取。萃取液用飽和食鹽水、水洗，乾燥。過濾，濾液濃縮得土黃色的西布曲明，收率94%。分析樣品可用乙醚重結晶，熔點52～53℃。

西布曲明溶於甲醇，加入濃鹽酸，在50～60'C反應10min。減壓回收甲醇至少量結晶析出，加入水，攪拌，冰浴冷卻。過濾，洗滌，得鹽酸西布曲明粗品，用甲醇-水重結晶，得白色結晶的鹽酸西布曲明，熔點194℃，收率83%。

用途

1.5-HT重攝取抑制劑，用於肥胖症的治療。

2.作為去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制劑，西布曲明主要是通過其代謝物發揮作用的。它通過抑制細胞對5-HT、去甲腎上腺素等單胺類信息傳遞因子的再攝取，增加生理過飽感，降低食慾，還可以誘導產熱作用，增加能量消耗，降低脂肪累積量。用於飲食控制、運動不能減輕和控制體重的肥胖症治療。

藥理作用

西布曲明為非苯丙胺類食慾抑制劑，同時具有抗抑鬱特性。西布曲明主要通過其次級（M1）和初級（M2）胺類代謝產物產生作用，其作用機制為抑制去甲腎上腺上腺上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取，增加飽食感並加速能量消耗，而對去甲腎上腺上腺上腺素、5-羥色胺和多巴胺的釋放無明顯影響。研究還表明，西布曲明及其胺類活性代謝產物無明顯抗膽鹼、抗組胺和單胺氧化化酶抑制作用。

藥代動力學

口服西布曲明8周后起效，6個月時體重減輕達最大值，多次給藥作用可持續12個月。西布曲明口服後達峰時間為1.2h，代謝產物M1和M2的達峰時間為3～4h。口服生物利用度為77%。食物可降低代謝產物M1和M2的最大濃度並延遲達峰時間，但M1和M2的曲線下面積無明顯變化，故食物對藥物的影響可忽略。西布曲明、M1和M2的蛋白結合率分別為97%、94%和94%。給藥後在肝臟和腎臟中的濃度最高。西布曲明在肝臟經過大量的首過代謝，形成兩種活性代謝產物M1和M2。M1和M2進一步代謝成無活性的M5和M6。口服清除率為每小時1 750L。母體藥物的清除半衰期為1.1h，代謝產物M1、M2的半衰期較長，約14～16h。77%經腎臟排泄，約8%經糞便排泄，代謝產物M5和M6主要經腎排泄。是否經乳汁分泌尚不清楚。

適應證

西布曲明適用於運動及飲食控制仍不能減輕和控制的肥胖症，可減輕體重和維持已減輕的體重。治療應與低熱量飲食和運動結合進行。推薦用藥的肥胖症患者的體重指數應大於等於30kg/m或大於等於27kg/m及伴有其他危險因素（如高血壓、糖尿病、血脂異常等）。

禁忌證

1.對西布曲明及藥物成分過敏者；

2.神經性厭食症患者；

3.接受單胺氧化化酶抑制藥治療的患者；

4.接受其他中樞神經性食慾抑制藥治療的患者；

5.未經控制或控制不良的高血壓患者；

6.冠心病、心悸、心律失常者；

7.腦血管疾病、腦卒中或短暫性腦缺血發作患者；

8.嚴重肝、腎功能不全者；

9.妊娠婦女（動物試驗觀察到西布曲明有致畸作用，未觀察到有致癌、致突變作用）；

10.哺乳期婦女；

11.器質性肥胖者。

用法用量

推薦起始劑量為每次10mg，每天1次，可於早晨單獨服用或與食物同服。如體重減輕不足，4周后劑量可調整至每天15mg。若患者無法耐受10mg的劑量，可降至每天5mg。應根據患者的血壓、心率情況調整劑量，不推薦使用每天15mg以上的劑量。

不良反應

1.曾有引起可逆性血小板減少症的報導。西布曲明臨床實驗研究中發現0.7%的患者出現出血性淤斑。

2.心血管系統：西布曲明可引起心動過速、血壓升高。

3.中樞神經系統：常見失眠、口乾和頭痛。還可引起煩躁、肢體痙攣、張力增加、思維異常、癲癇發作。也有引起易激惹、睡眠障礙和焦慮的報導。西布曲明雖然可引起中樞神經系統刺激症狀，但不引起欣快感。臨床研究表明，西布曲明對健康志願者的精神運動和思維行為無明顯影響，但由於任何作用於中樞神經系統的藥物均有影響判斷、思維或運動技能的潛在可能，故應引起注意。

4.內分泌/代謝：西布曲明對血糖無影響，也不引起血脂異常和高尿酸血症。有出現外周性水腫的報導。

5.消化系統：（1）常見畏食、便秘。還可能引起腹瀉、腹痛、胃腸脹氣；（2）西布曲明可引起肝功能檢查異常，包括天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、γ-L-谷氨醯轉肽酶（GGT）、乳酸脫氫酶（LDH）、鹼性磷酸酶、膽紅素的增加，多為輕度增高，常隨進一步治療而消失，沒有明確的劑量-反應關係。

6.呼吸系統：有出現氣管炎、呼吸困難的報導。

7.泌尿生殖系統：有引起間質性腎炎、月經紊亂的報導。

8.皮膚：西布曲明可引起皮疹和皮膚乾燥，用藥期間還可能出現瘙癢等症狀。

9.其他：尚可引起關節炎、發熱、弱視等不良反應。

注意事項：

1．肥胖症的治療應以飲食控制和運動為基礎。

2．庫欣綜合徵及甲狀腺功能低下引起的肥胖者應排除在套用本品範圍之外。

3．高血壓病史的患者應謹慎使用。

4．因可能增加或加重膽結石的形成，故膽石症患者應慎用本品。

5．本品可引起瞳孔擴大，應慎用於閉角型青光眼患者。

6．有癲癇病史的患者應慎用，對於有癲癇發作的患者應停止使用。

7．有可能會影響判斷、思維或運動技能。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

動物試驗觀察到本品有致畸胎作用，但未觀察到有致癌、致突變作用，建議妊娠或準備妊娠及哺乳期婦女不要服用本品。

兒童用藥：

低於16歲的兒童使用本品的安全性和有效性尚未確立，故不推薦16歲以下兒童使用。

老年用藥：

由於老年人心、腎、肝功能減低及合併其它疾病治療用藥的可能性增大，因此對於老年人的劑量選擇應小心。

與其它藥物的相互作用

1.西布曲明與其他中樞性食慾抑制劑合用，可能會引起嚴重高血壓、心動過速。因此禁止西布曲明與其他中樞性食慾抑制劑聯用。

2.西布曲明與右美沙芬、雙氫麥角鹼、麥角胺、芬太尼、鋰劑、哌替啶、噴他佐辛、選擇性5-羥色胺再吸收抑制藥、5-羥色胺激動藥、色氨酸等合用時，可引起高5-羥色胺狀態，出現5-羥色胺綜合徵（高血壓、低體溫、肌陣攣和精神狀態異常等）。

3.西布曲明與細胞色素P4503A4酶抑制藥同時使用時，西布曲明的血漿濃度增加。因此在同時使用影響細胞色素P4503A4酶活性的藥物時要慎重。細胞色素P4503A4酶的抑制藥有酮康唑、紅黴素、醋竹桃黴素和環孢素；誘導藥有利福平、大環內酯類抗生素、苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松。

4.西布曲明與單胺氧化化酶抑制藥合用時，可引起中樞神經系統毒性或5-羥色胺綜合徵，禁止與其合用。

5.西布曲明可影響血壓和心率，故與其他影響血壓和心率的藥物（如含苯丙醇胺、麻黃鹼或偽麻黃鹼的藥物）合用時應慎重。

6.西布曲明對口服避孕藥引起的排卵抑制無影響。因未見明顯的臨床相互作用，所以服用西布曲明和口服避孕藥的女性無需改用其他避孕措施。

藥物過量

現無本品過量的特效解毒藥，治療方法包括處理藥物過量的一般方法，如保證呼吸暢通、監測心臟和重要生命體徵，採取對症和支持療法；可謹慎套用β阻滯劑來控制升高的血壓和心動過速。還未證實利尿和血液透析的效果。

專家點評

在臨床試驗中，服用西布曲明的許多患者體重從基線減低5%～10%。尤其是腹部脂肪和內臟脂肪分別減少18%和19%。而且脂肪減少超過26%的患者，其心臟收縮壓也顯著降低。

停售規定

由於有增加心臟病的風險，美國、澳洲、歐盟等國已陸續廢止該藥品的許可證，並令製藥廠回收。

2010年10月，雅培製藥同意在美國停售含西布曲明的藥品Meridia。

2010年10月30日，中華人民共和國國家食品藥品監督管理局宣布國內停止生產、銷售和使用西布曲明製劑和原料藥，撤銷其批准證明檔案，已上市銷售的藥品由生產企業負責召回銷毀。

相關事件

事件介紹

核心提示：減肥膠囊曲美生產商太極集團稱曲美下架系公司主動召回，並非出於藥監部門要求。此前，與曲美一樣含有西布曲明成分的減肥藥在歐美被暫停銷售使用。國內市場上含有西布曲明成分的減肥產品仍在銷售。

“曲美”減肥膠囊遭召回

京華時報10月30日報導　日前有市民向本報反映，自己長期服用的“曲美”減肥膠囊（鹽酸西布曲明膠囊）買不到了，不知是何原因。“曲美”生產廠商太極集團稱，下架系公司主動召回，並非出於藥監部門要求。此前，與“曲美”一樣含有西布曲明成分的減肥藥在歐盟地區和美國均被暫停銷售使用。

小貼士

包裝完整可直接退貨

太極集團新聞中心張女士表示，公司已在全國各大零售藥店設定退貨點，如產品包裝完整，消費者可憑購物小票直接到藥店退貨；如已拆封或購物小票遺失，消費者可撥打熱線電話[phone]）聯繫退貨。

市場調查

“曲美”斷貨顧客生疑

“曲美”是太極集團2000年8月推出的減肥藥，主要成分為鹽酸西布曲明。因為有鞏俐、范冰冰等明星代言，是減肥藥市場不折不扣的明星產品。

市民李女士說，她服用“曲美”已有一段時間，前天下午她去金象大藥房買藥時卻發現，“曲美”下架了。“我回來在網上查找，也買不到這款產品。藥房銷售人員說，‘曲美’本月25日就下架了，今後也不會再賣。不知道這個藥出了什麼問題。”

李女士說，她服用“曲美”時，一直伴有口乾和偶爾便秘等不良反應，此次藥品悄然下架，她擔心是藥品存在問題，希望廠商給予合理解釋。

金象大藥房銷售部門工作人員前日證實，“曲美”已於本月25日下架，系因生產廠商召回，“這個藥以後還賣不賣，我們沒有接到通知。”

記者隨後登錄全新大藥房、德威治大藥房、嘉事堂大藥房等網站查詢，顯示均無“曲美”銷售。

太極集團負責北京地區藥品銷售的吳先生表示，集團已經下達召回指示，目前除一些比較偏僻的零售點，北京地區絕大部分網點已經停止銷售“曲美”。

其他廠商

同類產品仍有銷售

記者查詢得知，在國內市場，含有西布曲明成分的減肥產品多達數十種，“曲美”之外尚有“澳曲輕”、“新芬美琳”、“可秀”等眾多品牌。“曲美”下架後，由南京長澳製藥有限公司生產的“澳曲輕”和四平埃默藥業有限公司生產的“新芬美琳”目前仍有銷售。

“曲美”銷售賣場

“新芬美琳”華北地區銷售負責人孫女士昨天表示，目前公司沒有下達停售指令，但從今年6月開始，公司已不再生產這一產品。孫女士稱知曉含有西布曲明的減肥產品在歐美被禁一事，公司正在靜候國家藥監部門的進一步措施，以決定是否停售該產品。

太極集團

藥監部門並無要求

太極集團新聞中心張女士前日表示，本月25日，集團已向全國各大經銷商和藥房發布了停止銷售並召回“曲美”的函。張女士強調，此次召回系公司主動行為，並非出於國家藥監部門要求。

據張女士介紹，今年10月8日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發文稱，因西布曲明會給服用者帶來患心臟病和中風的風險，責令以此為主要成分的雅培公司減肥產品“諾美婷”退出美國市場。獲悉FDA這一決定後，太極集團決定在全國範圍停售“曲美”。

張女士說，太極集團針對“曲美”的使用者擬寫了《關於停止服用西布曲明膠囊的函》，在全國各大零售藥店設定了退貨點，並已開通應急處理熱線（4008877698），及時解決消費者關於“曲美”的疑問及退貨諮詢。

張女士表示，“曲美”是在國家藥監部門正式依法註冊、生產質量完全符合國家標準的產品，雖然此次召回會使集團損失至少上千萬元，但公司本著公眾利益第一的宗旨，還是決定召回“曲美”。張女士說，在做好退市工作的同時，集團將申請在國家食品藥品監督管理局的監管下，繼續開展西布曲明的安全性研究工作。

新聞背景

主要成分歐美被禁

西布曲明是一種中樞神經抑制劑，具有興奮、抑食等作用。

1997年，西布曲明獲美國FDA批准上市。當年，雅培公司以西布曲明為主要成分的減肥產品“諾美婷”首先在墨西哥上市，10多年來，同類產品風靡全球。

2005年，歐盟將“諾美婷”納入“警告類藥物”，稱其可能引發中風等各種風險。2007年，日本厚生省提醒公眾，慎用含有鹽酸西布曲明成分的減肥產品。

今年1月，歐盟人用醫藥產品委員會（CHMP）稱西布曲明可能增加服用者患心臟病及中風幾率，暫停所有含西布曲明成分的減肥藥在歐盟地區銷售使用。美國FDA、澳大利亞醫療產品局（TGA）隨後要求生產廠商修改產品說明書，警示用藥風險。

10月8日，美國FDA發文，責令“諾美婷”撤出美國市場。加拿大衛生部門隨後表示，雅培正在該國召回“諾美婷”。

部門舉措

用藥風險須告知醫患

今年2月26日，國家食品藥品監督管理局通過其官方網站發布訊息，稱密切關注西布曲明安全性信息。該訊息稱，國家藥監局已要求國家藥品不良反應監測中心立即分析含西布曲明成分的減肥藥在我國的不良反應報告和監測情況，並對該類藥品在我國套用的安全性情況進行分析評價。

國家藥監局同時要求藥品生產企業，立即採取適宜的方式將現在已知的用藥風險“心血管高危患者服用西布曲明可能導致嚴重後果”告知醫生和患者；針對已知和潛在的風險立即修改完善說明書，提示安全合理用藥。

國家藥監局稱，正密切關注西布曲明心血管終點試驗（SCOUT）研究的最終結果，並將根據其結果，參考其他國家藥監當局的監管措施，結合我國的情況，採取相應的監管措施。

國家藥監局同時提醒醫療機構和公眾，所有含西布曲明成分的減肥藥都是處方藥，必須嚴格按照適應症和用法用量用藥，嚴密監測用藥後的反應，以保障用藥安全。

國家藥監局同日發布的統計數據顯示，2004年1月1日至2010年1月15日，國家藥品不良反應監測中心共收到西布曲明相關不良反應報告298例，主要不良反應表現為心悸、便秘、口乾、頭暈、失眠等，多為說明書已載明的不良反應，目前無死亡病例。

10月30日，記者向國家藥監局發函，諮詢是否將對含西布曲明成分減肥藥採取進一步措施，截至發稿未獲回應。

網路評論

“曲美”們最近又熱鬧起來了。10月30日，國家食品藥品監督管理局正式叫停曲美、諾美婷等15種含有西布曲明的減肥藥。生產曲美的重慶太極集團日前回應，將不再生產曲美減肥膠囊，但是保留“曲美”品牌。因為自認符合標準，因此對消費者並無賠償計畫，目前相關產品已下架。　曲美、諾美婷等可謂老牌名牌減肥產品，這次被集體叫停，是因含有西布曲明，而西布曲明可能導致心血管患病幾率增大。西布曲明被批准進入中國已有10年之久，因含西布曲明，諾美婷等早被加拿大、歐盟、瑞士等國勒令退市。為何在中國，西布曲明能長期“逍遙法外”?

這不能不提到監管尷尬了。而太極這次拒絕賠償計畫，似乎也理直氣壯。因為10月中旬美國FDA公布了西布曲明風險報告後，在藥監部門下架通知之前，他們就主動召回了曲美膠囊。這種責任感和反應速度，值得肯定。但若因此就拒絕各種善後理賠，似也有些牽強。即便西布曲明膠囊是經藥監局註冊、符合國家標準的合格產品，但拒賠理由仍不充分。

“符合國家標準”，並不一定就不會對消費者健康帶來風險。何況，此前的食品衛生安全事件已一再警示，和國際通行標準相比，在食品藥品領域，我們某些檢測標準、手續和質量標準嚴重滯後，甚至存在大片可怕的檢測空白區。這些空白地區，就是食品藥品安全風險頻發的高危區域。

從三聚氰胺到西布曲明，這類化學名詞，公眾都是很悲哀地在風險發生後才被迫記住的。而在此之前，很多類似的化學元素就藏身於這些檢測空白區。事後造成的危害，已曠日持久且顯而易見，這時若還拿質量“符合標準”當免責牌，說服力自然有限，反而可能招致民怨。

在這個問題上，需要監管部門和生產企業聯動推進。一方面相關公共機構應該加強信息採集和公布力度，像含有西布曲明的諾美婷被一些國家勒令退市長達十年這樣的訊息，國內應第一時間公布，以便企業吸取經驗教訓，迅速做出調整，規避類似風險。如果長期視而不見，等到隱患集中爆發，這時的成本和風險和可能已超出控制範圍了。幾年來三聚氰胺陰魂不散就有這方面因素，希望曲美風波不要重蹈覆轍。

曲美風波之後，代言人范冰凍的經紀人回應，稱范冰冰代言曲美時，服用3月未出現不適。這種帶賭咒式的回應也折射出在這種問題上“明星代言勝過政府監管”的尷尬，這和此前要求“領導下井”帶著的賭命色彩一樣悲哀。此前已有相關法規明確了食品藥品代言上明星的“連帶責任”，但是，在三聚氰胺或西布曲明成為業內潛規則，甚至是合乎“國家標準”的語境下，在存在令人沮喪的大片檢測空白的前提下，明星即便被罰得傾家蕩產，淨化市場的效果也微乎其微。說白了他們連程式補丁都算不上，假如同時防毒軟體又處於休眠狀態，這時怎能指望靠范冰冰們以“服用3月未現不適”來保證產品安全呢?