西多福韋

西多福韋又稱昔多呋韋，化學式為C8H14N3O6P ，分子量279.18700 ，為蓬鬆的白色粉末，熔點260℃(分解)，密度：1.76 g/cm3 ，沸點：609.5ºC at 760 mmHg 。單水合物：UV最大吸收(Ph=2)：279nm(ε13000)。本品為開環核苷酸類似物,是抗巨細胞病毒(CMV)新藥。

基本介紹

• 中文名：西多福韋
• 外文名：cidofovir
• CAS號：113852-37-2 
• 分子式 ：C8H14N3O6P
• 分子量： 279.19

化合物簡介

基本信息

中文名稱：西多福韋

中文別名：(S)-[[2-(4-氨基-2-氧-1(2H)嘧啶基)-1-(羥基甲基)乙氧基]甲基]膦酸; [1-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羥基丙烷-2-基]氧甲基膦酸; 培哚普利叔丁胺鹽; 昔多呋韋

英文名稱：cidofovir anhydrous

英文別名：

Cidofovirhydrate;(S)-(3-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1-hydroxypropan-2-yloxy)methylphosphonic acid; Cidofovir; Cidovir (S)-1-[3-hydroxy-2-(phosphonylmethoxy)propyl]cytosine HPMPC Vistide;

CAS號：113852-37-2

分子式：C₈H₁₄N₃O₆P

結構式：

分子量：279.18700

精確質量：279.06200

PSA：157.71000

物化性質

外觀與性狀：鬆軟的白色粉末

密度：1.76 g/cm³

熔點：260ºC

沸點：609.5ºC at 760 mmHg

閃點：322.4ºC

折射率：1.656

蒸汽壓：2.11E-17mmHg at 25°C

安全信息

符號： GHS06

信號詞：危險

危害聲明：H301; H315

警示性聲明：P301 + P310

海關編碼：2933599090

WGK Germany：3

安全說明：S26-S36

危險品標誌 T

危險類別碼 25-38

安全說明 36-37-45

毒害物質數據 113852-37-2(Hazardous Substances Data)

分子結構數據

1、 摩爾折射率：58.29

2、 摩爾體積（cm3/mol）：158.6

3、 等張比容（90.2K）：489.2

4、 表面張力（dyne/cm）：90.5

5、 極化率（10-24cm3）：23.10

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:-3.6

2.氫鍵供體數量:4

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:6

5.互變異構體數量:3

6.拓撲分子極性表面積146

7.重原子數量:18

8.表面電荷:0

9.複雜度:417

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:1

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

1.將1-(2,3-二羥基丙基)胞嘧啶溶於磷酸三乙酯，在攪拌下加入ClCH2P(O)Cl2,攪拌，再加入乙醚，過濾收集沉澱，用乙醚洗滌、真空下乾燥。然後溶於水，回流。用三乙胺中和，在真空下蒸出溶劑，得到的物質溶於水，用辛醯化的矽膠進行柱層析，用碳酸氫三乙胺鹽的緩衝溶液為洗脫劑，洗至鹽完全移出。再用含甲醇的該緩衝溶液為洗脫劑洗脫，洗脫液合併，減壓蒸出溶劑。加入氫氧化鈉溶液，用陽離子交換樹脂中和。經過濾、蒸出溶劑。得到的物質用柱層析進行分離，得到產物。

2.從(R)-2,3-O-亞異丙基丙三醇為原料，總收率可達18%。其9步合成路線中關鍵的一步是胞嘧啶和丙三醇衍生物的縮合，然後加氫還原和水解得到產物。

3.按文獻的方法進行製備與合成；即以（S）-2，3-縮亞異丙基甘油醛為起始原料，經還原、醯化、縮合、水解、醚化、酯交換、脫三苯甲基保護、水解、脫苯甲醯基保護、酸化等反應製得昔多呋韋（038）。

（1）（S）-2，3-縮亞異丙基甘油醇（038-1）的製備

在反應瓶中加入（S）-2,3-縮亞異丙基甘油醛46.3g(356mmol)和甲醇470ml,攪拌下分次加入硼氫化鈉23.2g(0.613mol),加畢,於室溫下攪拌反應12h.過濾,濾液減壓濃縮,剩餘物用二氯甲烷提取3次,合併有機相,無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得淡黃色油狀物038-1 41.7g,收率88.7%(質量分數).

(2)(R)-2,3-縮亞異丙基甘油醇甲烷甲磺醯酯(038-2)的製備

在反應瓶中加入上步製備的化合物038-1 5g(38mmol)和二氯甲烷5ml,攪拌溶解,於冰浴冷卻下攪拌滴加三乙胺[(Et)3N]8ml(5.8g,57.46mmol).滴加畢,攪拌10min,再慢慢在攪拌下滴加甲磺醯氯[4.3g(38mmol)]甲烷(5ml)液,滴完.滴畢,繼續攪拌反應4h.撤去冰浴,加水20ml,充分攪拌後靜置分層,分取有機相,依次用飽和NaHCO3水溶液洗,水洗滌3次,再用飽和氯化鈉水溶液洗滌,無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得淡黃色油狀物8.42g,收率98%.

(3) 苯甲醯胞嘧啶（038-3）的製備

在反應瓶中加入胞嘧啶10 g(90.09mmol)、吡啶800ml,攪拌1h.慢慢滴加苯甲醯氯[19g(135.2mmol)]的吡啶(20ml)溶液,滴畢,繼續在室溫攪拌反應5h.過濾,抽乾,得白色固體038-3 15.1g,收率78%,mp263 ºC分解.

(4)(S)-N1-[2,3-O-縮亞異丙基-2,3-(二羥基)甘油醇]-N4-苯甲醯胞嘧啶(038-4)的製備

在反應瓶中加入上步製備的化合物038-3 3g(13.95mmol)、DMSO 30ml,攪拌至半透明狀,升溫至150 ºC ,加入叔丁醇鉀2.34g(0.205mmol),再滴加化合物038-2 3.16g(14mmol)溶於二氯甲烷10ml溶液,在同溫度下攪拌反應2h.降至室溫,加入二氯甲烷20ml,攪拌充分後靜置分層,分去水相,取有機相用無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得淡黃色固體038-4 2.10g,收率45.6%,mp193~194 ºC .

(5) (S)-N1-[2,3-(二羥基)甘油醇]-N4-苯甲醯胞嘧啶(038-5)的製備

在反應瓶中加入上步製備的化合物038-4 2.1g(6.3mmol)和甲醇15ml,拌溶解,加入濃鹽酸

5ml,室溫攪拌反應3h.產生大量白色固體,過濾,濾餅用少量甲醇洗滌,60 ºC 下乾燥,得白色固體038-5 1.69g,收率93%,mp190~192 ºC .

(6).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-羥基)甘油醇]-N4-苯甲醯胞嘧啶(038-6)的製備

在反應瓶中加入上步製備的化合物038-5 1.69g(5.84mmol)、吡啶（Py）8.8ml,拌溶解,升溫至120 ºC .在該溫度下和攪拌下加入三苯甲基氯2.25g(8.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)88mg(0.7mmol),在同溫度下攪拌反應15h.降至室溫,將反應液中吡啶減壓蒸除,加入二氯甲烷10ml,充分振搖溶解,依次用3.3mol/L鹽酸水溶液洗,水洗3次,再用飽和NaCl水溶液洗滌,取有機相用無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得白色固體038-6 2.64g,收率81.9%,mp122~124 ºC .

(7).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲醯胞嘧啶(038-7)的製備

在反應瓶中加入上步製備的化合物038-6 0.5g(0.94mmol)和無水乙腈6ml,攪拌下加入二乙基[(對甲苯磺酸)甲基]膦酸酯(I)0.48g(1.5mmol)和K2CO3 0.2g,於60 ºC 攪拌反應12h.過濾,除去不溶物,加入水5ml和乙酸乙酯10ml,充分攪拌或振搖後倒入分液漏斗靜置分層,分取有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌,用水洗滌2次,有機相用無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得黏稠狀液體產物038-7 3.75g,未進一步純化,直接用於下一步反應.

(8).(S)-N1-[(3-羥基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲醯胞嘧啶（038-8）的製備

在反應瓶中加入上步製備的化合物038-7粗品3.75g(5.5mol)、三氯甲烷30ml,攪拌下再加入三氟乙酸20ml,在室溫下攪拌反應5h.反應畢,用飽和NaHCO3水溶液調至PH7,用二氯甲烷提取,分去水相,有機相用無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得黏稠狀液體產物 038-8 2.75g,無需純化,直接用於下步反應.

(9).(S)-N1-[(3-羥基-2-膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲醯胞嘧啶(038-9)的製備

在反應瓶中加入上步製備的化合物038-8 2.75g(6.25mmol)(粗品)、二氯甲烷15ml,於室溫攪拌30min.加入三甲基溴矽烷2.86g(3.6mmol),室溫下攪拌反應18h.將反應液減壓濃縮至乾,剩餘物加乙醇40ml和水10ml混合,再攪拌5h.產生大量固體,過濾,乾燥,得白色固體038-9 1.29g,收率68%(以化合物038-7計,3步收率),mp184~186 ºC .

(10)[[(1S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]酸(昔多呋韋)038的合成

在反應瓶中加入上步製備的化合物038-9 1.29g(3.36mmol)和濃氨水5ml,於室溫攪拌反應3h,應畢,將反應液減壓濃縮得白色固體,加水3ml溶解,慢慢在攪拌下加入濃鹽酸調至PH3.5,室溫攪拌反應5h.減壓濃縮得白色固體0.82g,用甲醇重結晶,得白色固體0.66g,收率84%,mp261 ºC (分解)。

用途

本品為開環核苷酸類似物,是抗巨細胞病毒(CMV)新藥,對人CMV很強的抑制作用,活性是更昔洛韋(Ganciclovir)的10餘倍;對其他皰疹病毒,如I型和II型單純皰疹病毒(HSV-I)、HSV-II)、水痘-帶疹病毒(VZV)、E-B病毒、皰疹6型病毒(HHV

-6)、腺病毒及人乳頭瘤狀病(HPV)亦有很強的活性.本品與膦甲酸鈉(Foscanet sodium)、阿昔洛韋(Aciclovir)以及齊多夫定(Zidovudine)合用有加成或協同效應.作用機制是在細胞胸苷激酶的作用下轉化為活性代謝物單磷酸酯、二磷酸酯及磷酸膽鹼的加成物，這些活性物抑制DNA聚合酶,競爭性地抑制脫氧胞嘧啶核苷-5'-三磷酸酯整合人病毒的DNA,緩DNA成,並使病毒DNA去穩定性,從而抑制病毒複製.因本品活性形態受細胞酶而不是病毒酶的作用,故病毒的突變不會使本品產生耐藥性.臨床上本品用於治療敏感病毒引起的感染,如CMV視網膜炎、AIDS患者黏膜及皮膚HSV-I型和HSV-II型感染、乳頭狀瘤病毒感染等。本品毒性小，但有一定腎毒性，與丙磺舒合用可降低其腎毒性。

藥理作用：

本藥是具有抗病毒活性的無環核苷磷酸衍生物。其作用機制是競爭性抑制脫氧胞嘧啶-5-三磷酸鹽，抑制病毒的DNA聚合酶並摻入病毒的DNA，使其失去穩定性，進一步減慢DNA的合成而達到清除病毒。此外，由於本藥在體內由細胞激酶轉變成它的活性二磷酸形式，而不依賴病毒感染，因此，不同於更昔洛韋，病毒對本藥不易產生耐藥性。

藥代動力學：

靜脈給藥3～10mg/kg，1h後血藥濃度為7～24μg/ml，聯用丙磺舒可獲得較高的峰濃度(26～43μg/ml)。藥物在體內分布容積(Vd)為500ml/kg，與血漿蛋白結合率極低(約為0.5%)。很少經肝臟或其他系統代謝。主要在細胞內被酶磷酸化為有活性的二磷酸鹽和無活性的單磷酸鹽。藥物主要經腎排泄(70%以原形從尿中排出)，腎清除率為84%～98%。母體化合物的清除半衰期約為2.5h，其活性代謝物西多福韋二磷酸鹽的清除半衰期約為17h。

適應症

用於治療獲得性免疫缺陷綜合徵患者的巨細胞病毒(CMV)視網膜炎。

禁忌

1.對本藥過敏者。2.對丙磺舒或磺胺類藥物過敏者。3.嚴重腎功能損害者(血清肌酸酐>1.5mg/dl，肌酐清除率≤55ml/min，或尿蛋白濃度≥100mg/dl)。

注意事項

1. 慎用 腎功能不全者。
   
2. 藥物對兒童的影響兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。
   
3. 藥物對妊娠的影響 美國藥品和食品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為C級。
   
4. 藥物對哺乳的影響 本藥是否可經乳汁分泌尚不明確。
   
5. 每次使用本藥治療前應預先口服大劑量的丙磺舒和靜脈輸注生理鹽水(0.9%氯化鈉至少1L)，以減少中毒性腎損害的發生率。輸注後應監測患者的血清肌酸酐和尿蛋白並相應調整劑量。
   
6. 禁止本藥直接眼內注射。
   
7. 治療過程中出現腎功能改變時應減量或停藥。
   
8. 在使用西多福韋治療前7d應停用其他有潛在腎毒性的藥物。
   
9. 單獨的西多福韋並不影響齊多夫定的藥動學。但是治療中常與本藥聯用的丙磺舒可抑制齊多夫定的腎清除。增加齊多夫定的血藥濃度和流感樣症狀(肌痛、不適、發熱)、斑丘疹和血液學毒性。因此，接受齊多夫定治療的患者在使用西多福韋/丙磺舒時應停用齊多夫定或劑量減半。
   

不良反應：

靜脈用藥有良好的耐受性；主要毒性為中毒性腎損害，其他不良反應為中性粒細胞減少和外周神經病。1.血液 有報導西多福韋可致中性粒細胞減少，但中性粒細胞減少症與劑量無相關性。2.中樞神經系統 有周圍神經病變、乏力、神志錯亂、驚厥、異常步態、嗜睡和頭痛的報導。臨床試驗中有出現焦慮的報導，但尚不能確定因果關係。3.泌尿生殖系統 有報導治療中出現中毒性腎損害，表現為血清肌酸酐升高、蛋白尿、糖尿和血漿磷酸鹽、尿酸、碳酸氫鹽下降。亦有出現范科尼綜合徵及西多福韋誘導的尿崩症的報導。4.代謝/內分泌系統 治療中曾有出現代謝性酸中毒的報導。也曾有肝功能障礙和胰腺炎患者用藥後發生代謝性酸中毒導致死亡的報導。5.胃腸道 治療中有出現噁心(7%)、嘔吐(7%)和腹瀉(26%)的報導。6.皮膚 治療中有皮膚糜爛和潰瘍的報導。7.眼 治療中有出現虹膜炎、眼內壓改變、視力喪失和葡萄膜炎的報導。8.耳 治療中有出現耳毒性(伴或不伴耳鳴的聽力喪失)的報導。9.過敏反應 治療中曾有出現過敏反應的報導。

用法用量：

成人：1.靜脈滴注 治療HIV感染患者的巨細胞病毒視網膜炎：推薦劑量是5mg/kg，用100ml生理鹽水稀釋後滴注1h。一周一次，治療兩周(誘導期)，然後每隔一周給予一次5mg/kg的劑量直至視網膜炎好轉或出現與治療有關的毒性。在每次用藥前予0.9%的生理鹽水滴注1～2h，如能耐受，治療期間，再予1L生理鹽水滴注1～3h。同時，在西多福韋滴注前3h口服2g丙磺舒，然後在西多福韋用藥後的第2和第8h各口服1g丙磺舒。2.玻璃體內給藥 治療HIV感染患者的巨細胞病毒視網膜炎：經玻璃體內給予單劑西多福韋20μg(約0.1ml)，然後根據眼底攝像顯示的視網膜炎進展情況決定是否給予第二次20μg的劑量。同時在西多福韋玻璃體內注射前3h口服2g丙磺舒，在注射後第2和第8h各口服1g丙磺舒，以減少低眼壓，尤其是減少西多福韋對睫狀上皮的影響。3.腎功能不全時劑量：治療中如出現腎功能改變，血清肌酸酐每增加0.3～1.4mg/dl，劑量就應從5mg/kg減少到3mg/kg。但血清肌酸酐>1.5mg/dl時應停止用藥。

藥物相互作用：

1.與氨基糖苷類藥(如阿米卡星、地貝卡星、新黴素、慶大黴素、卡那黴素、奈替米星、鏈黴素、妥布黴素等)合用，可顯著增加中毒性腎損害風險。2.與其他腎毒性藥物(如膦甲酸、噴他脒)合用，可顯著增加中毒性腎損害風險。

臨床療效

西多福韋對CMV有高度的抑制活性，對某些耐更昔洛韋或膦甲酸的病毒株也有活性。並對單純皰疹病毒（HSV）、帶狀皰疹病毒（VZV）、人類乳頭瘤病毒（HPV）等也有很強的活性。與其它抗CMV藥物相比，西多福韋的療效顯著且持久，開始使用頭兩周每周給藥一次，此後每兩周只需給藥一次，使用方便。

據AntiviraL Research 75(2007)1-13，西多福韋將來注重治療痘病毒感染及人乳頭瘤病毒感染。

優點：

w 抑制DNA多聚酶的作用、阻斷DNA的合成，而不依賴病毒激酶；

w 抗病毒譜廣，包括單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒及其他病毒（例如EB病毒、帶狀皰疹病毒6、腺病毒、B型肝炎病毒），還包括胸甙激酶耐藥株和某些膦甲酸耐藥株；

w 用藥方便，每周用藥1次，持續2周，然後每2周用藥1次；無需中心靜脈插管（每隔2周，外周靜脈插管給藥1次）。

缺點：很差的生物利用度，因此只能靜注。還有較嚴重的不可逆腎毒性。

w 大多數患者都有發生（53%）；

w 很小的劑量即可發生急性腎功能衰竭；

w 結果導致近曲腎小管細胞損傷和代謝性酸中毒，早期表現為蛋白尿和糖尿；

w 腎功能障礙者（肌酐大於1.5mg/dl）為本品使用禁忌證。

臨床研究

100例CD4+平均計數為6/納升的AIDS患者和已復發或不能耐受更昔洛韋和膦甲酸治療的CMV視網膜炎患者，靜注兩種劑量本品進行隨機對照試驗。患者一周1次注射5毫克/千克，共兩周，其後隔一周注射5毫克/千克（高劑量組）或3毫克/千克（低劑量組），並同時注射丙磺舒4克及兩升生理鹽水。通過視網膜照相進行評估，兩組均能延緩出現新的病損或不使已有的病損加重，而高劑量延緩病情發展的平均時間較低劑量組有顯著性差異。

另一組試驗，48例AIDS患者和未經治療的CMV視網膜炎患者隨機分為立即治療組和延遲治療組。立即治療組CD4+平均計數為6/納升，一周1次靜注5毫克/千克，共兩周，其後隔一周注射5毫克/千克；延遲治療組CD4+平均計數為9/納升，一旦發展為CMV視網膜炎立即用西多福韋治療，兩個治療組均同時注射丙磺舒4克和1升生理鹽水。結果為，立即治療組發展為CMV視網膜炎的平均時間為120天，延遲治療組為22天（P<0.001）。延遲治療組在平均時間為19天后開始出現CMV視網膜炎症狀的16位患者，經西多福韋治療後發展為CMV視網膜炎的平均時間為169天（P=0.002）。

項目簡介

西多福韋（cidofovir, HPMPC）是新型的胞嘧啶核苷膦醯基甲醚衍生物，由美國Gilead 公司開發。

西多福韋注射液（商品名：Vistide）1996 年首先在美國上市，隨後在英、法、意等多國上市。Gilead公司負責Vistide在美國市場的銷售，海外市場由合作夥伴Pharmacia Corporation公司（現Pfizer公司）負責。

西多福韋的外用凝膠劑型由Gilead公司開發。在完成I、II期臨床後，2004年其上市申請（AIDS病人的難治性HSV感染）被FDA拒絕，原因是臨床數據不充分（具體原因不祥）。Gilead已中止了cidofovir外用凝膠製劑的開發(Direct communication, Gilead, 29 Jun 2004)。未見到該公司及其他公司後續開發的報導。

此外，還有個別使用西多福韋滴眼液進行動物模型上抗病毒研究的報導。

國內外申報情況

CDE無該品種原料或製劑的進口/仿製申報記錄。

注射液：由於該品種開發較早，FDA網站上無西多福韋注射液臨床前/臨床研究資料；EMEA網站上有“Vistide”的“SCIENTIFIC DISCUSSION”資料，其中涉及臨床前/臨床研究的內容較為簡單，略嫌不足。