複方煙酸緩釋片

通用名：複方煙酸緩釋片

漢語拼音：Fufang yansuan huanshi Pian

本品為複方製劑，其組分為煙酸500mg，洛伐他汀20mg。

基本介紹

• 中文名：複方煙酸緩釋片
• 外文名：Compound Niacin Sustained-release Tablets
• 性狀：本品為白色薄膜衣片
• 商 品 名：（待定）

藥品名稱

通用名：複方煙酸緩釋片

漢語拼音：Fufang yansuan huanshi Pian

本品為複方製劑，其組分為煙酸500mg，洛伐他汀20mg。

性狀

本品為白色薄膜衣片,除去薄膜衣後顯類白色。

藥理毒理

不同的臨床研究已經證實高脂血症指總膽固醇（TC），低密度膽固醇（LDL-C）升高、和載脂蛋白B-100（ApoB）引起的動脈硬化症。而且，高密度脂蛋白會伴有高密度脂蛋白（HDL-C）的降低。流行病學研究證實該藥能改善心血管疾病的發病率和直接降低TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平。

可使膽固醇升高的甘油三酸酯豐富的脂蛋白，包括極低密度脂蛋白（VLDL），中密度脂蛋白（IDL），及其殘留物,也能加重動脈硬化症。在低HDL－C，微小LDL微粒，以及與冠心病（CHD）非脂代謝危險因子相關因素三者同時存在的情況下，往往可以發現血漿甘油三酸酯（TG）升高。同樣，血漿總TG升高不是CHD的獨立危險因素。

用作節食的輔助藥物時，煙酸和洛伐他汀用於治療異常脂蛋白血症，在改善脂質特徵方面（單獨使用，或者兩者合用，或者煙酸和其餘他汀類藥物合用）的效果有良好記錄。煙酸和洛伐他汀合用對改善心血管病發病率和死亡率的作用尚未確定。

對脂質的作用

因為煙酸和洛伐他汀的各自的作用，因此本品能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。根據脂質的異常情況不同決定了個體脂質和脂蛋白反應不同。

煙酸

煙酸在NAD輔酶系統作用下在體內轉換成菸鹼尿嘌呤二核苷酸（NAD）。煙酸（不是菸鹼）在克劑量能降低LDL-C，ApoB，Lp(a)，TG和TC，升高HDL-C。升高LDL-C與阿朴脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）上升和HDL分段轉變相關。這些轉變包括HDL2:HDL3比率升高和脂蛋白A-Ⅰ上升（LpA-Ⅰ，一種僅包括ApoA-Ⅰ的HDL-C微粒）。另外，初步報告提示煙酸對LDL微粒大小轉變有利，雖然上中肯的作用還仍不清楚。

洛伐他汀

洛伐他汀能降低正常和升高的LDL-C濃度。洛伐他汀的充分治療ApoB也能下降。因為每個LDL-C微粒包含一分子的ApoB，且ApoB很少在其它脂蛋白中發現，這充分說明洛伐他汀不僅僅導致膽固醇從LDL-C丟失，且能降低流通LDL微粒地濃度。另外，洛伐他汀能升高HDL-C變數，輕微減少VLDL-C和血漿TG。洛伐他汀對Lp(a)，纖維蛋白原和其它的冠狀心臟疾病的生物化學指標無特定的治療作用。

作用機理

煙酸

煙酸改善脂質特徵的機理尚未完全清楚，可能有幾個方面的作用，包括部分抑制自由脂肪酸從脂肪組織的釋放，增加脂蛋白脂酶的活性（該酶可以增加乳糜微滴甘油三酸酯從血漿清除的速率）。煙酸降低VLDL－C和LDL－C肝合成的速率，且未見其影響脂肪、固醇、膽酸的排泄。

洛伐他汀

洛伐他汀是一種作用明確的HMG－CoA還原酶抑制劑。HMG－CoA還原酶催化HMG－CoA向甲羥戊酸鹽的轉變。這一轉變是膽固醇生物合成路徑的前期步驟。洛伐他汀是一前體藥物，沒有或僅有很小的活性，除非水解為其β－羥基酸的活性形式——洛伐他汀酸。洛伐他汀降低LDL水平的作用機理可能為同時降低VLDL－C濃度和誘導LDL受體，從而減少LDL－C的生成和/或增加LDL－C的分解代謝。

1%煙酸溶液飲水中長期給予小鼠，未發現致癌作用。該小鼠劑量是人劑量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m計算）。在Ames試驗中，煙酸呈陰性。未進行生殖力損害試驗。

在21個月的洛伐他汀致癌試驗中，給藥500mg/kg/天的雌雄小鼠肝細胞腺瘤和腺癌的發生相關率有明顯上升，這一劑量的血藥濃度相當於推薦攝入洛伐他汀最高劑量的3～4倍（藥物暴露量以血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑活性而定）。在20～100mg/kg/天劑量下未見有腫瘤發生率上升，該劑量相當於人攝入劑量的0.3～2倍。在雌鼠中發現肺部腺瘤的機率明顯上升，劑量約是人的4倍。

小鼠胃中非腺體黏膜層起始暴露劑量是人的1～2倍，其乳頭狀瘤機率上升，腺體黏膜層不受影響。人胃中只有腺體黏膜層。

在大鼠的24個月致癌試驗中，肝細胞腺瘤與劑量有明顯關係。雄性大鼠藥物暴露量（5、30、180mg/kg/天）約是人（80mg/天）的2~7倍。

在其它HMG-CoA還原酶抑制劑作用下，大鼠易患甲狀腺瘤。

化學結構與洛伐他汀相近的藥物給予小鼠共72周，劑量為25、100和400mg/kg體重。其血藥濃度分別是人口服40mg後平均血藥濃度的3、15、33倍。肝臟發生率高劑量雌性、中高劑量雄性小鼠中明顯高，在雄性中達95%。肝腺瘤在中高劑量雄性及雌性中明顯發生。藥物作用也使中高劑量雄性和雌性的肺瘤率明顯提高。嚙齒類動物眼睛腺體瘤樣發生率高劑量大鼠明顯高於對照。

在微生物誘變試驗中未觀察到明顯得誘變證據，使用的方法為在或不在鼠肝代謝激活的突變沙門氏菌屬。此外，體外大鼠肝細胞、V-79乳腺細胞鹼液沖洗法、體外CHO細胞液體誘變法或體內小鼠骨髓染色體突變法均為觀察到基因損害發生。

藥物相關的睪丸萎縮、降低精子發生率、精細胞變形和巨細胞形成，可在20mg/kg/天的犬試驗中觀察到。同期另外一個藥也觀察到同樣現象。在洛伐他汀大鼠給予洛伐他汀試驗中未發現藥物對生育能力有影響。然而在相似藥物研究中發現，給藥25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠給予同樣的還原酶抑制劑180mg/kg/天，生精子管圓形變化，這些結果的臨床意義不明。

在犬的劑量依賴性實驗中（60mg/kg/天），洛伐他汀對視神經系統有損害，這個劑量下的平均血藥濃度水平約是人最高推薦劑量的30倍。前庭耳蝸的Wallerian樣損傷及視黃醛神經節細胞染色體溶解亦在犬實驗中出現，該犬用藥180mg/kg/天共14周，該劑量下的平均血藥濃度與60mg/kg/天相近。

以周邊導管出血和水腫、單核細胞浸潤周邊血管空間、周邊血管肌紅蛋白沉積和小血管壞死為特徵的中樞神經系統導管損傷在180mg/kg/天的犬實驗中出現，該劑量相當於人每天攝入80mg時血藥濃度的30倍。

同樣的視神經和中樞神經系統損傷在該期其它藥物實驗中亦出現。

犬每天服80mg/kg持續11－28周和每天60mg/kg持續1年都會出現白內障。

適應症

本品為一固定劑量的複方藥物，不適用於初始治療。服用降脂藥物應考慮多種因素干擾，特別是高脂血症引起的動脈粥氧硬化。初始治療時，當控制高脂肪、高膽固醇飲食和其它非藥物措施不足以控制高脂血症時，應配合控制飲食進行單種藥物的治療。

本品適用於原發性高脂血症（雜合子家族性和非家族性）和混合型血脂異常（Frederickson Ⅱa和Ⅱb型）。洛伐他汀治療後病人附加煙酸治療能進一步降低TG和升高HDL。煙酸治療後病人附加洛伐他汀治療能進一步降低LDL。

用法用量

通常緩釋煙酸的初始推薦劑量為每天500mg。為了減少副作用的範圍和程度，緩釋煙酸劑量應逐步增加，但每4周劑量增加不得超過500mg，直至每天最大劑量為2000mg。患者如已經正在接受穩定的緩釋煙酸劑量治療後可以直接轉用等劑量煙酸的本品。

通常洛伐他汀的開始推薦劑量為每天20mg。劑量調節必須在4周或更長時間後。服用穩定洛伐他汀量的患者可以同時使用緩釋煙酸，並可逐步增加緩釋煙酸劑量，在緩釋煙酸劑量達到穩定後即可轉用本品。

預先服用阿司匹林（使用本品前30分鐘）或其它非甾體類消炎藥能減少皮膚紅疹的頻率和輕重。緩慢增加煙酸劑量和避免空腹服用將會減輕紅疹、騷癢和胃腸道刺激。

等劑量的本品能替代等劑量的緩釋煙酸，但不能替代其它改進釋放的煙酸製劑（恆速釋放和定時釋放）或速釋（結晶的）煙酸製劑。病人以前使用過除了緩釋煙酸的煙酸其它產品，如果開始使用緩釋煙酸需按照推薦的緩釋煙酸增加方案，隨後的劑量將根據病人的個別反應確定。

本品在睡前服用，保持低脂飲食，劑量將根據病人具體反應確定。服用本品時不得掰斷、碾碎和咀嚼。本品劑量每4周增加不超過每天500mg（根據緩釋煙酸成分）。本品最低劑量為500mg/20mg，最大推薦劑量為每天不超過2000mg/40mg。一旦本品治療被中斷（>7天），重新用藥須從本品最低劑量開始。

不良反應

服用本品最常見的不良反應為臉紅，通常還伴有眩暈或暈厥、心動過速、心悸、呼吸短促、出汗、冷顫和/或水腫。

禁忌症

對煙酸、洛伐他汀及藥物組成過敏的病人，肝功能障礙或有不明血清轉氨酶升高、胃潰瘍或出血病人不得使用本品。

因為洛伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑會減少膽固醇及其它膽固醇生物合成途徑的產物，因此懷孕或哺乳期婦女禁止使用本品。懷孕期婦女服用本品對胎兒可能有影響。育齡期婦女只有在肯定不考慮懷孕時才使用本品。服用該藥時病人一旦懷孕，本品須立即停止使用，且須告之病人對胎兒潛在的危險。

長期飲酒和/或有肝病歷史的病人須謹慎使用本品。正患有肝病或有不明轉氨酶升高病人禁止使用本品。

注意事項

1、本品不能取代等劑量的速釋（結晶的）煙酸。當病人從速釋煙酸轉換成緩釋煙酸，緩釋煙酸須從低劑量開始（每天500mg睡前服用）。緩釋煙酸劑量根據病人治療反應確定增加。

2、儘快報告不明的肌肉疼痛。

3、睡前服藥，低脂飲食，避免空腹服用。

4、嚴格按處方劑量服用。

5、臉紅是煙酸治療常見的副作用，連續幾周后會和有可能好轉。煙酸服藥後臉紅會持續12小時，也許會變得更嚴重，服用本品也會出現該現象，如臉紅易醒，特別如服抗高血壓藥，應緩慢增加劑量以將潛在的眩暈等綜合症降至最小。

6、服阿司匹林或其它非甾體類抗炎藥可減輕臉紅。

7、服藥期間避免飲酒及熱飲，以減輕臉紅症狀。

8、忌與柚子汁同服。

9、如本品治療中止一段時間後，重新治療時應聯繫前任醫生。

10、如服維生素或其它含煙酸的附加營養劑或相近化合物如煙醯胺應通知醫生。

11、如出現眩暈應通知醫生。

12、糖尿病患者應告之醫生血糖的變化。

13、本品不應破碎、咀嚼，應吞服。

孕婦及哺乳期婦女用藥

懷孕或哺乳期婦女禁止使用本品。懷孕期婦女服用本品對胎兒可能有影響。育齡期婦女只有在肯定不考慮懷孕時才使用本品。服用該藥時病人一旦懷孕，須立即停止使用本品，且須告之病人對胎兒潛在的危險。

兒童用藥

未進行18歲以下兒童服用本品的研究，因此不推薦兒童使用本品。

老年患者用藥

本品在LDL-C、HDL-C和TG功效方面老年人與青年人中反應相近，且未見有明顯不同的不良反應。

藥物相互作用

煙酸

抗高血壓藥物治療：煙酸加強神經節阻斷劑作用和擴血管藥作用致體位性低血壓。

阿司匹林

可減少煙酸代謝，這一發現意義不清楚。

膽汁酸貯留：體外研究煙酸與降膽寧和消膽胺的結合能力已闡明，98%的有效煙酸與降膽寧結合，10～30%與消膽胺結合，這一結果顯示在服本品與膽汁酸結合型消除需4～6小時或更長的時間。

其它：同時飲酒或熱飲會引起臉紅和騷癢等副作用。因此在服本品期間應避免。維生素或其它含大量煙酸的輔助劑或相近化合物如煙醯胺會加重本品不良反應。

洛伐他汀

洛伐他汀或其它HMG-CoA還原酶抑制劑和其它藥物如環孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非羅齊、煙酸、大環內酯類抗生素、紅黴素、奈法唑酮、HIV蛋白酶抑制劑共用出現嚴重骨骼肌失調如橫紋肌溶解等已有報導。

香豆素類抗凝劑：在一個小型的洛伐他汀服用患者服用華法林的研究中，PT未見有影響。然而，另一種HMG-CoA還原酶抑制劑會致低劑量華法林服用志願者PT有2秒的延長。另有報導少數患者同服香豆素類抗凝劑及洛伐他汀會致出血和/或PT延長。建議服用低劑量抗凝劑患者用本品之前應檢查PT，保證對PT無明顯影響發生。一旦PT穩定，建議PT可間隙性觀察，如本品服用劑量有變，則應重複以上。

安替比林：洛伐他汀對安替比林藥物代謝無影響，然後洛伐他汀由P450同功酶3A4代謝，不排除和其它同種代謝途徑的藥物有相互作用。

普萘洛爾

在正常志願者中，未發現同服洛伐他汀和普萘洛爾有明顯的藥動和藥效的變化。

地高辛：在高血脂症患者中，同服洛伐他汀和地高辛不會致地高辛血藥濃度異常。

口服降糖製劑：在洛伐他汀對高脂血症的藥效研究中，非胰島素依賴型糖尿病病人服洛伐他汀和格列苯嗪、蟥醯脲無相互作用。

藥物/實驗室測試相互作用

在血漿或尿中兒茶酚胺螢光檢測中，煙酸會出現異常升高。

在尿糖檢測中，煙酸與CuSO4會產生假陽性反應。

規格

每片含煙酸500mg，洛伐他汀20mg

貯藏

密封，涼暗乾燥處保存。

包裝

瓶裝，12片/瓶。

有效期

暫定2年。

【批准文號】

【生產企業】