製備艾瑞昔布的方法

《製備艾瑞昔布的方法》是上海源力生物技術有限公司於2010年3月30日申請的專利，該專利的公布號為CN102206178A，授權公布日為2011年10月5日，發明人是張富堯、神小明、孫飄揚。

《製備艾瑞昔布的方法》涉及製備艾瑞昔布的方法，所述方法以甲磺醯苯乙酮為原料，通過合成二氫呋喃酮（結構式II），然後把二氫呋喃酮（II）轉化為吡咯烷酮從而製得艾瑞昔布（結構式I）。該製備方法的合成路線短，成本低，操作簡單，易於分離純化，適合於大規模生產。

2018年12月20日，《製備艾瑞昔布的方法》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

• 中文名： 製備艾瑞昔布的方法
• 公告號：CN102206178A
• 授權日：2011年10月5日
• 申請號：2010101369763
• 申請日：2010年3月30日
• 申請人：上海源力生物技術有限公司
• 地址：上海市浦東新區張江高科技園區蔡倫路399號
• 發明人：張富堯、神小明、孫飄揚
• Int.Cl.：C07D207/38(2006.01)I
• 代理機構：北京戈程智慧財產權代理有限公司
• 代理人：程偉
• 類別：發明專利

專利背景

艾瑞昔布（N-正丙基-3-對甲基苯基-4-對甲磺醯基苯基-3-吡咯烷-2-酮）是一種適度抑制COX-2的非甾體抗炎藥物，2010年3月前技術（US20040029951）中記載了艾瑞昔布的合成方法，包括以下步驟：

1）以甲磺醯苯乙酮為原料，經溴代製得α-溴代甲磺醯苯乙酮；

2）α-溴代甲磺醯苯乙酮的硼氫化鈉還原得到氧化苯乙烯衍生物；

3）氧化苯乙烯衍生物與正丙胺反應生成N-正丙基-β-羥基苯乙胺行生物；

4）對甲苯乙酸與過量的二氯亞碸反應生成對甲基苯乙醯氯；

5）對甲基苯乙醯氯與N-正丙基-β-羥基苯乙胺行生物反應生成N-正丙基-N-[2-羥基-2-對甲磺醯苯乙基]苯乙醯胺；

6）Jone’s試劑或吡啶三氧化鉻氧化N-正丙基-N-[2-羥基-2-對甲磺醯苯乙基]苯乙醯胺得到氧代苯乙醯胺行生物；

7）在鹼性介質作用下縮合上述氧代苯乙醯胺製得終產物艾瑞昔布。

由於2010年3月前製備方法路線較長，並且涉及還原，氧化，醯胺耦合等步驟，溶劑用量大，成本高，特別是氧化步驟中要用到Jone’s試劑或吡啶三氧化鉻等氧化劑，該氧化步驟產率低且產品不易分離純化，而且因為金屬鉻在原料藥中殘留量控制標準極其嚴格而難以控制，從而使得該製備方法難以適用於大規模生產。

發明內容

專利目的

《製備艾瑞昔布的方法》的目的在於提供一種簡單、經濟、安全的製備艾瑞昔布的方法，適於工業化大規模生產。

技術方案

《製備艾瑞昔布的方法》涉及一種製備抗炎藥物艾瑞昔布（結構式I）的製備方法，所述方法包括以甲磺醯苯乙酮為原料，通過中間體（III）和中間體（II）製備艾瑞昔布，

具體包括如下步驟：

1）以甲磺醯苯乙酮（IV）為原料，經溴代製得α-溴代甲磺醯苯乙酮（III）；

2）在鹼性介質作用下，化合物（III）與對甲苯乙酸縮合成環得到二氫呋喃酮（II），所述的鹼性介質選自Et₃N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOBu或NaH的任一種或其組合，優選為Et₃N；所述的反應溶劑選自DMF、THF，Me-THF、EtOH、乙腈、甲苯、丙酮或水的任一種或其組合，優選為乙腈；所述的反應溫度為20℃-80℃，優選為75℃；

3）二氫呋喃酮（II）與正丙胺和正丙胺鹽反應生成吡咯烷酮從而製得艾瑞昔布，所述的正丙胺鹽選自正丙胺甲酸鹽、正丙胺醋酸鹽、正丙胺鹽酸鹽、正丙胺硫酸鹽、正丙胺磷酸鹽或正丙胺氫溴酸鹽的任一種或其組合，優選為正丙胺醋酸鹽；所述的反應溫度為120℃-170℃，優選為160℃。

進一步，《製備艾瑞昔布的方法》還涉及另一種製備艾瑞昔布的製備方法，所述方法包括以甲磺醯苯乙酮為原料，通過中間體（III），中間體（V）和中間體（II）製備艾瑞昔布，

具體包括如下步驟：

1）以甲磺醯苯乙酮（IV）為原料，經溴代製得α-溴代甲磺醯苯乙酮（III）；

2）在鹼性介質作用下，化合物（III）與對甲苯乙酸縮合得到中間體（V），所述的鹼性介質選自Et₃N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOBu或NaH的任一種或其組合，優選為Et₃N；所述的反應溶劑選自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮或水的任一種或其組合，優選為乙腈；

3）在鹼性介質作用下，化合物（V）縮合成環得到二氫呋喃酮（II），所述的鹼性介質選自Et₃N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOBu或NaH的任一種或其組合，優選為Et₃N；所述的反應溶劑選自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇或水的任一種或其組合，優選為乙腈；所述的反應溫度為0℃-120℃，優選為75℃；

4）二氫呋喃酮（II）與正丙胺反應後，在酸性介質作用下，製得艾瑞昔布，所述的酸性介質選自甲酸、醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸的任一種或其組合，優選為醋酸；所述的反應溫度為50℃-120℃。

改善效果

《製備艾瑞昔布的方法》方法具有合成路線段，操作簡單，易於分離和純化，溶劑用量少，成本低、安全並適合工業化生產等特點，具有顯著的社會效益和經濟效益。

除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的英文縮寫具有下述含義。

技術領域

《製備艾瑞昔布的方法》涉及取代的吡咯烷酮的製備方法，特別涉及艾瑞昔布的製備方法。

權利要求

1.一種製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，其包括如下步驟：

1）以甲磺醯苯乙酮（IV）為原料，經溴代製得α-溴代甲磺醯苯乙酮（III）；

2）在鹼性介質作用下，化合物（III）與對甲苯乙酸縮合成環得到二氫呋喃酮（II）；

3）二氫呋喃酮（II）與正丙胺和正丙胺鹽反應生成吡咯烷酮從而製得艾瑞昔布（I）

2.根據權利要求1所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟2）中，所述的鹼性介質選自Et₃N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOBu或NaH的任一種或其組合；所述的反應在溶劑中進行，所述的溶劑選自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、甲苯、丙酮或水的任一種或其組合；所述的反應在溫度20℃-80℃進行。

3.根據權利要求2所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟2）中，所述的鹼性介質為Et₃N；所述的反應溶劑為乙腈；所述的反應在溫度75℃進行。

4.根據權利要求1所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟3）中，所述的正丙胺鹽選自正丙胺甲酸鹽、正丙胺醋酸鹽、正丙胺鹽酸鹽、正丙胺硫酸鹽、正丙胺磷酸鹽或正丙胺氫溴酸鹽的任一種或其組合，優選為正丙胺醋酸鹽。

5.根據權利要求1所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟3）中，所述的反應在溫度120℃-170℃進行，優選在溫度160℃進行。

6.一種製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，

其包括如下步驟：

1）以甲磺醯苯乙酮（IV）為原料，經溴代製得α-溴代甲磺醯苯乙酮（III）；

2）在鹼性介質作用下，化合物（III）與對甲苯乙酸縮合得化合物（V）；

3）在鹼性介質作用下，化合物（V）縮合成環得到二氫呋喃酮（II）；

4）二氫呋喃酮（II）與正丙胺反應後，在酸性介質作用下，製得艾瑞昔（I）

7.根據權利要求6所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟2）中，所述的鹼性介質選自Et₃N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOBu或NaH的任一種或其組合；所述的反應在溶劑中進行，所述的溶劑選自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮或水的任一種或其組合。

8.根據權利要求7所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟2）中，所述的鹼性介質為Et₃N；所述的反應溶劑為乙腈。

9.根據權利要求6所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟3）中，所述的鹼性介質選自Et₃N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOBu或NaH的任一種或其組合；所述的反應在溶劑中進行，所述的溶劑選自DMF、THF，Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇或水的任一種或其組合；所述的反應在溫度0℃-120℃進行。

10.根據權利要求9所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟3）中，所述的鹼性介質為Et₃N；所述的反應溶劑為乙腈；所述的反應在溫度為75℃進行。

11.根據權利要求6所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟4）中，所述的酸性介質選自甲酸、醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸，或氫溴酸的任一種或其組合；所述的反應在溫度50℃-120℃進行。

12.根據權利要求11所述的製備艾瑞昔布的方法，其特徵在於，在步驟4）中，所述的酸性介質為醋酸。

實施方式

• 實施例1：製備艾瑞昔布（合成路線1）

合成路線1

步驟1）、製備α-溴代甲磺醯苯乙酮（III）

將51.0克4-甲磺醯基苯乙酮和760毫升醋酸加到帶有磁力攪拌，溫度計和恆壓滴液漏斗的1000毫升三口玻璃燒瓶中。加熱到40℃，開始緩慢滴加41.1克液溴，滴加完後，繼續在40℃攪拌30分鐘。反應液在50℃濃縮後，加入水，攪拌，過濾，水洗，烘乾，得到70.5克粗產品，加乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，加熱回流1小時，緩慢冷卻到25℃，過濾烘乾得56.5克類白色固體α-溴代甲磺醯苯乙酮（III），收率80.0％。

H-NMR（CDCl₃，TMS，400MHz）：3.120（3H，s），4.485（2H，s），8.101（2H，dd，J＝2.0Hz），8.191（2H，dd，J＝2.0Hz）

MS（M+1）：279.05

步驟2）、製備4-（4-甲磺醯基苯基）-3-（4-甲基苯基）-2，5-二氫呋喃-2-酮（II）

實驗條件A

將44.3克α-溴代甲磺醯苯乙酮（III），24.0克4-甲基苯乙酸和600毫升乙腈加到帶有磁力攪拌，溫度計和恆壓滴液漏斗的500毫升三口燒瓶中。通過恆壓滴液漏斗滴加入24.0毫升三乙胺，溫度控制在25℃，加完後，繼續攪拌1小時。再加入36.0毫升三乙胺，反應液加熱到75℃，攪拌反應18小時。降溫到25℃，濃縮，加入乙酸乙酯，水洗，有機相濃縮後加入乙酸乙酯和乙醇，攪拌，過濾得到28.0克淺黃色固體化合物（II），收率53.4％。

H-NMR（CDCl₃，TMS）2.398（3H，s），3.091（3H，s），5.192（2H，s），7.216（2H，d，J＝8.0Hz），7.292（2H，d，J＝8.0Hz），7.543（2H，d，J＝8.0Hz），7.933（2H，d，J＝8.0Hz）

MS（M+1）：329.02

類似地，化合物（II）可在實驗條件B、C、D下製備得到。

實驗條件B

將5.0克α-溴代甲磺醯苯乙酮（III），2.7克4-甲基苯乙酸和70毫升乙腈加到帶有磁力攪拌，溫度計和恆壓滴液漏斗的100毫升三口燒瓶中。通過恆壓滴液漏斗滴加入2.3毫升四甲基胍，溫度控制在20℃，加完後，繼續攪拌1.5小時。再加入4.6毫升四甲基胍，20℃攪拌反應2小時。濃縮，加入乙酸乙酯，水洗，有機相濃縮後加入乙酸乙酯和乙醇，攪拌，過濾得到2.5克淺黃色固體化合物（II），收率42.0％。

實驗條件C

將1.85克α-溴代甲磺醯苯乙酮（III），1.0克4-甲基苯乙酸和20毫升乙醇加到帶有磁力攪拌，溫度計和恆壓滴液漏斗的50毫升三口燒瓶中。通過恆壓滴液漏斗滴加入1.0毫升三乙胺，溫度控制在25℃，加完後，繼續攪拌3小時。再加入2.0毫升三乙胺，80℃攪拌反應18小時。濃縮，加入乙酸乙酯，水洗，有機相濃縮後加入乙酸乙酯和乙醇，攪拌，過濾得到0.83克淺黃色固體化合物（II），收率38.1％。

實驗條件D

將1.0克α-溴代甲磺醯苯乙酮（III），0.54克4-甲基苯乙酸和12毫升乙腈加到帶有磁力攪拌，溫度計和恆壓滴液漏斗的50毫升三口燒瓶中。加入1.0克碳酸鉀，25℃反應2小時。然後50℃攪拌反應5小時。濃縮，加入乙酸乙酯，水洗，有機相濃縮後加入乙酸乙酯和乙醇，攪拌，過濾得到0.13克淺黃色固體化合物（II），收率11％。

步驟3）、製備N-正丙基-3-對甲基苯基-4-對甲磺醯基苯基-3-吡咯烷-2-酮（艾瑞昔布（I））

實驗條件A

將25.0毫升正丙胺，在10℃滴加到17.5毫升醋酸中，加完後攪拌，向生成的正丙胺醋酸鹽中加入10.0克化合物（II）。氮氣保護下，加熱到160℃，攪拌反應8小時。降溫到40℃，加入二氯甲烷和水，靜置分層。有機相濃縮後殘留物中加入乙醇，加熱回流，降溫到25℃，過濾，烘乾得到8.2克白色固體產品化合物（I），收率72.8％。

H-NMR（CDCl₃，TMS，400MHz）1.008（3H，t，J＝7.2Hz），1.701-1.756（2H，m），2.376（3H，s），3.078（3H，s），3.575（2H，t，J＝7.2Hz），4.317（2H，s），7.175（2H，d，J＝8.0Hz），7.294（2H，d，J＝8.0Hz），7.505（2H，t，J＝6.8Hz），7.870（2H，t，J＝6.8Hz）

MS（M+1）：370.17

類似地，化合物（I）可在實驗條件B、C、D下製備得到。

實驗條件B

將2.9克正丙胺鹽酸鹽和1.0克化合物（II）混合，氮氣保護下，加熱到170℃，攪拌反應2小時。降溫到40℃，加入二氯甲烷和水，靜置分層。有機相濃縮後殘留物中加入乙醇，加熱回流，降溫到25℃，過濾，烘乾得到0.9克白色固體產品化合物（I），收率80.0％。

實驗條件C

將2.0克化合物（II），3毫升正丙胺，1.75克正丙胺鹽酸鹽加入氮氣保護的封管中，加熱至140℃，反應20小時。冷卻至室溫，加入二氯甲烷和水，靜置分層。有機相濃縮後殘留物中加入乙醇，加熱回流，降溫到25℃，過濾，烘乾得到1.8克白色固體產品化合物（I），收率80.0％。

實驗條件D

將0.5毫升正丙胺，在10℃滴加到0.35毫升醋酸中，加完後攪拌，向生成的正丙胺醋酸鹽中加入0.5克化合物（II）。氮氣保護下，加熱到120℃，攪拌反應4小時。降溫到40℃，加入二氯甲烷和水，靜置分層。有機相濃縮純化後得到0.14克化合物（I），收率24.2％。

• 實施例2：製備艾瑞昔布（合成路線2）

合成路線2

步驟1）、製備α-溴代甲磺醯苯乙酮（III）

方法同實施例1中步驟1）

步驟2）、製備2-（4-甲磺醯基苯基）-2-氧代乙基2’-（4-甲基苯基）-乙酸酯（V）

實驗條件A

將10.0克α-溴代甲磺醯苯乙酮（III），5.4克4-甲基苯乙酸和50毫升乙腈加入到100毫升的三口反應瓶中。滴加入5.4毫升三乙胺，25℃攪拌2小時。加入150毫升乙酸乙酯，用水洗有機相，有機相濃縮乾，加入240毫升乙腈，得到中間體（V）的乙腈溶液（HPLC97.6％），無需分離直接做下步操作。

H-NMR（CDCl₃，TMS，400MHz）2.362（3H，s），3.097（2H，s），3.792（2H，s），5.343（2H，s），7.163-7.285（4H，m），8.065（4H，s）

MS（M+1）：346.18

類似地，化合物（V）可在實驗條件B、C下製備得到。

實驗條件B

將10.0克α-溴代甲磺醯苯乙酮（III），5.4克4-甲基苯乙酸和50毫升乙腈加入到100毫升的三口反應瓶中。滴加入13.6毫升四甲基胍，25℃攪拌1.5小時。加入150毫升乙酸乙酯，有機相濃縮乾，加入240毫升乙腈，得到中間體（V）的乙腈溶液（HPLC89.0％），無需分離直接做下步操作。

實驗條件C

將10.0克α-溴代甲磺醯苯乙酮（III），5.4克4-甲基苯乙酸和50毫升丙酮加入到100毫升的三口反應瓶中。滴加入5.4毫升三乙胺，25℃攪拌1小時。加入150毫升乙酸乙酯，用水洗有機相兩次，有機相濃縮乾，加入240毫升乙腈，得到中間體（V）的乙腈溶液（HPLC98.0％），無需分離直接做下步操作。

步驟3）、製備4-（4-甲磺醯基苯基）-3-（4-甲基苯基）-2，5-二氫呋喃-2-酮（II）

實驗條件A

向中間體（V）的乙腈溶液中加入20毫升三乙胺，80℃反應20小時，冷卻到15-20℃，反應液直接濃縮到近乾，加入乙酸乙酯和水，分出有機相，濃縮後，加入乙醇和乙酸乙酯，攪拌，過濾，烘乾得到7.3克淺黃色固體化合物（II），收率55％。

化合物II：H-NMR（CDCl₃，TMS）2.398（3H，s），3.091（3H，s），5.192（2H，s），7.216（2H，d，J＝8.0Hz），7.292（2H，d，J＝8.0Hz），7.543（2H，d，J＝8.0Hz），7.933（2H，d，J＝8.0Hz）

MS（M+1）：329.02

類似地，化合物（II）可在實驗條件B、C、D、E、F下製備得到。

實驗條件B

將2.0克中間體（V），加入50毫升乙醇和1.6毫升三乙胺，75℃反應20小時，冷卻到15-20℃，反應液直接濃縮到近乾，加入乙酸乙酯和水，分出有機相，濃縮後，加入乙醇和乙酸乙酯，攪拌，過濾，烘乾得到0.98克淺黃色固體化合物（II），收率52％。

實驗條件C

將2.0克中間體（V），加入50毫升乙腈和1.5毫升四甲基胍，75℃反應1小時，冷卻到15-20℃，反應液直接濃縮到近乾，加入乙酸乙酯和水，分出有機相，濃縮後，加入乙醇和乙酸乙酯，攪拌，過濾，烘乾得到0.85克淺黃色固體化合物（II），收率45％。

實驗條件D

將2.0克中間體（V），加入50毫升正丁醇和1.9毫升二異丙基乙胺，120℃反應20小時，冷卻到15-20℃，反應液直接濃縮到近乾，加入乙酸乙酯和水，分出有機相，濃縮後，加入乙醇和乙酸乙酯，攪拌，過濾，烘乾得到0.80克淺黃色固體化合物（II），收率42％。

實驗條件E

將2.0克中間體（V），加入30毫升乙腈，降溫至0℃，滴加1.75克DBU乙腈溶液（10毫升），0℃反應15分鐘，加入乙酸乙酯和水，分出有機相，濃縮後，加入乙醇和乙酸乙酯，攪拌，過濾，烘乾得到1.9克淺黃色固體化合物（II），收率91％。

實驗條件F（步驟2和3合併）

向100克化合物（III）和54.2克4-甲基苯乙酸中加入500毫升乙腈，向混合物中滴加54毫升三乙胺，溫度不超過25℃，滴加完畢後15-20℃攪拌1.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯，水洗。乙酸乙酯層濃縮後加入乙腈，得到中間體（V）的乙腈溶液。加入200毫升三乙胺。加熱至75℃，反應18小時。冷卻至室溫，濃縮。加入乙酸乙酯/乙醇，75℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，過濾，烘乾得到77克淺黃色固體化合物（II），收率72％。

步驟4）：製備N-正丙基-3-對甲基苯基-4-對甲磺醯基苯基-3-吡咯烷-2-酮（艾瑞昔布（I））

實驗條件A

將5.0克化合物（II）和15.0毫升正丙胺加到反應瓶中，氮氣置換保護，加熱到65℃，反應4小時。冷到室溫，加入四氫呋喃，濃縮，加入15毫升醋酸，加熱到120℃，攪拌反應4小時，反應液降溫到20℃，加水，析出固體，過濾。得到的固體用乙醇重結晶，得到4.2克類白色固體化合物（I），收率75％。

化合物I（艾瑞昔布）：H-NMR（CDCl₃，TMS，400MHz）1.008（3H，t，J＝7.2Hz），1.701-1.756（2H，m），2.376（3H，s），3.078（3H，s），3.575（2H，t，J＝7.2Hz），4.317（2H，s），7.175（2H，d，J＝8.0Hz），7.294（2H，d，J＝8.0Hz），7.505（2H，t，J＝6.8Hz），7.870（2H，t，J＝6.8Hz）

MS（M+1）：370.17

類似地，化合物（I）可在實驗條件B、C、D下製備得到。

實驗條件B

將100克化合物（II）和300毫升正丙胺加到反應瓶中，加熱到50℃反應3小時。冷到室溫，濃縮，加入500毫升醋酸，加熱到120℃，攪拌反應3小時，反應液降溫到20℃，加水，析出固體，過濾，乾燥，得到96.0克白色固體化合物（I），收率85％。

實驗條件C

將1.0克化合物（II）和3毫升正丙胺加到反應瓶中，加熱到50℃反應3小時。冷到室溫，濃縮，加入10毫升醋酸，加熱到60℃，攪拌反應18小時，反應液降溫到20℃，加水，析出固體，過濾，乾燥，得到0.8克白色固體化合物（I），收率70％。

實驗條件D

將1.0克化合物（II）和3毫升正丙胺加到反應瓶中，加熱到50℃反應3小時。冷到室溫，濃縮，加入10毫升85％磷酸，加熱到60℃，攪拌反應2小時，反應液降溫到20℃，加水，析出固體，過濾，乾燥，得到0.73克白色固體化合物（I），收率65％。

榮譽表彰

2018年12月20日，《製備艾瑞昔布的方法》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。