《補體C5a參與敗血症免疫抑制的機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由韓根成擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：補體C5a參與敗血症免疫抑制的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：韓根成
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
各種原因導致的敗血症嚴重威脅人們的生命健康。敗血症的致病過程主要包括初期的急性、過度炎症反應以及此後由於抑制性Treg細胞活性增強，T效應細胞的大量凋亡導致的免疫抑制、免疫癱瘓。敗血症過度炎症反應與免疫抑制之間的關係目前尚不十分清楚。為深入認識敗血症的致病機理，尋求新的干預策略，本項目在前期研究發現敗血症關鍵炎症介質- - -補體C5a參與免疫抑制,且該過程與DC細胞功能相關的基礎上，擬對其致病機理提出以下假設：1、補體C5a通過改變DC抗原呈遞細胞的功能、表型引起體內抑制性T細胞亞群的極化增強；2、補體C5a通過激發氧自由基、細胞因子等大量釋放，改變體內炎症介質網路平衡，T細胞凋亡相關的炎症介質活性升高導致效應性T細胞的大量調亡。在明確上述機制的基礎上，本項目還將篩選、驗證針對人C5a的新型拮抗劑及中和性單抗在防治敗血症免疫抑制中的作用，為針對C5a靶點的敗血症干預策略奠定理論及實驗基礎。
結題摘要
本項目的目標任務為：通過探討炎症介質、抗原呈遞細胞表型變化與免疫抑制三環節之間的關係，闡明膿毒血症的病理機制，最終為該類致命性炎症反應綜合徵的監測及干預提供理論及實驗依據。 截至目前已經發表標有本項目資助號的SCI研究論文12篇；申請國家發明專利1項，申請國際發明專利（PCT）1項；參加免疫學大會並做學術交流4次；培養研究生5名；完成了課題的目標任務。 在本項目中我們發現中和膿毒血症小鼠體內補體C5a的活性後，腹腔DC細胞表達IL-12的水平升高，提示過高的補體C5a可能通過影響抗原呈遞細胞的功能最終引發免疫抑制（Ma N…, Han G, et al. Plos ONE. 2013）。在探討抗原呈遞細胞功能及表型的過程中，我們發現Tim-3是一個關鍵的調控點，隨著膿毒血症炎症反應的發生C5a大量釋放，隨後C5a上調抗原呈遞細胞上Tim-3的表達，而後者一方面抑制抗原呈遞細胞如巨噬細胞的活性（Yang X,…Han G，J.Immunol, 2013; Han G, et al. Front Immunol, 2013）; 另一方面抑制Th1、Th17細胞以及M1型巨噬細胞活性，促進T細胞向具有免疫抑制功能的Th2、M2方向極化（Zhao Z, …Han G. Clin Exp Immunol, 2014; Shi F,…Han G. Clin Immunol 2012；Jiang X,… Han G. Clin Immunol 2015）。因此本項目的主要亮點工作是鑑定出一個新的，受炎症介質（C5a等）調控的免疫檢查點分子—Tim-3。 我們在膿毒血症患者臨床樣本中證實了Th細胞亞群失衡與免疫抑制的關係（Li J, …Han G, et al. Inflammation, 2015）；研發了人可溶性Tim-3檢測試劑盒，檢測發現人血漿Tim-3水平的變化對膿毒症休克的預警及預後有診斷價值（Ren F,…Han G, XieL. Tissue Antigen, 2015）。另外我們研製的抗人C5a抗體也顯示出良好的中和活性及套用前景，並在此基礎上申請了國家新藥創製重大專項軍特藥項目（課題編號：2014ZX09J14105-04B）。基於上述研究成果，我們申請國家發明專利1項（201410036781.X）；同時申請國際發明專利1項（PCT/CN2015/00003）
