《補體膜調控蛋白參與腫瘤抗體治療耐藥的分子機制》是依託復旦大學，由胡維國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：補體膜調控蛋白參與腫瘤抗體治療耐藥的分子機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：胡維國
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
免疫監視和免疫清除是補體系統的重要功能，但此過程中宿主細胞如何應答和防禦，進一步腫瘤細胞如何逃避補體殺傷並形成耐藥的分子機制仍然是一個未知的重要科學問題，儘管補體膜調控蛋白（mCRPs）表達的上調可能是其中的關鍵因素，但對其分子調控機制還知之甚少。申請人最近首次系統地揭示了mCRPs分子CD59在轉錄水平上的分子調控機制及關鍵信號分子，即Sp1調節組成型CD59的表達，而NF-kB與CREB相互作用調節誘導型CD59的表達。本項目擬進一步研究其餘兩種mCRPs 分子CD46與CD55，利用GeneRacer、ChIP、EMSA、補體激活和裸鼠成瘤等實驗手段，在分子、細胞及整體水平全面地闡述所有mCRPs參與宿主防禦的調控網路及關鍵節點分子。然後以腫瘤抗體治療的無應答與耐藥形成為模型，探討其中mCRPs的調控分子機制，發現潛在藥物治療靶點並篩選干預藥物，為增敏腫瘤抗體治療提供新思路新方法。
結題摘要
淋巴瘤發病率與死亡率均位於十大腫瘤之列，R（RIT, 美羅華）-C（CTX, 環磷醯胺）H（ADM, 阿黴素）O（VCR, 長春新鹼）P（Pre, 強的松）是主要類型淋巴瘤的一線治療方案，但仍有約1/4的患者耐藥復發而最終死亡，因此研究耐藥機制並篩選逆轉耐藥藥物至關重要。我們選取主要淋巴瘤亞型的瀰漫大B淋巴瘤（包括GCB與ABC分型）R-CHOP耐藥作為研究對象，通過轉錄組學、蛋白質組學和其他常規的生化分子生物學技術，在分子、細胞與整體（動物與臨床樣本）水平揭示了R-CHOP耐藥的機制，並篩選獲得體內外可完全逆轉R-CHOP耐藥的藥物，該藥物已處於臨床III期或進入臨床使用，因此該研究結果對淋巴瘤的治療將產生重要影響。另外，我們還揭示了淋巴瘤R治療耐藥的重要原因為藥物靶點CD20的下調與補體膜調控蛋白CD59的上調，進一步闡明了CD59在生理、炎症與腫瘤細胞/腫瘤幹細胞條件下對細胞的保護作用與調控機制，提供了機體不同細胞不同條件下逃避補體免疫監視的理論基礎。
