《表達反式嵌合性抗原受體的T細胞抗腫瘤作用的實驗研究》是依託山東大學，由孫美麗擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：表達反式嵌合性抗原受體的T細胞抗腫瘤作用的實驗研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫美麗
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
嵌合性抗原受體（CAR）為基礎的T細胞抗腫瘤治療將抗體與抗原特異性結合功能與T細胞的殺傷功能結合於一體，特異性強，是目前腫瘤治療的研究熱點。原癌基因人上皮生長因子2（HER-2/neu）是CAR T細胞抗腫瘤治療的理想靶點,但前期靶向HER2的CAR T細胞的安全性受到挑戰。反式嵌合性抗原受體是探索提高CAR T細胞安全性的新方式。本課題擬利用人源化的抗HER2 的A21scFv構建A21 CAR T細胞；並在前期工作的基礎上構建反式嵌合性抗原受體A21 CAR/FRα CART細胞，分析順式及反式嵌合性抗原受體在人外周血T細胞表面的表達及T細胞分化表型，評價表達順式及反式CAR T細胞體外抗瘤作用；利用HER2及FRα過表達的乳腺癌細胞SKBR3及卵巢癌細胞SKOV3分別建立小鼠皮下移植瘤及腹腔內癌性腹水模型，並設陰性對照，評價靶向HER2的順式及反式CAR T細胞的抗腫瘤效果及安全性。
結題摘要
胃癌在中國發病率高且預後不良，現缺乏有效的治療手段。我們嘗試將以chA21為基礎的CAR T細胞套用到HER2高表達胃癌的治療中。我們研究發現，chA21 scFv-4-1BB-CD3ζCAR T細胞在體外特異性腫瘤抗原的刺激下能分泌Th1型細胞因子並有效殺傷HER2高表達的人胃癌細胞。而且CAR T細胞產生細胞因子的量與殺傷靶細胞的能力均與腫瘤細胞表面HER2受體表達水平呈正相關。在我們構建的人胃癌小鼠皮下移植瘤模型及人胃癌小鼠腹膜種植瘤模型中，chA21 scFv-4-1BB-CD3ζCAR T細胞能有效抑制HER2高表達腫瘤的生長並延長荷瘤小鼠的生存期，同時對HER2低表達的腫瘤無脫靶作用。另外，我們通過流式分析及免疫組化確定了CAR T細胞在靜脈輸注後能在小鼠體內循環中定位到特異性腫瘤位點浸潤、聚集並發揮抗腫瘤作用。我們的研究結果為進一步的探究chA21 scFv-4-1BB-CD3ζCAR T細胞套用於HER2高表達胃癌以及其他HER2高表達實體瘤的臨床治療提供了前期有利的證據。
