《表觀遺傳調節分子FOXA1與HDAC4對細胞衰老進程的影響及其機理》是依託北京大學，由童坦君擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：表觀遺傳調節分子FOXA1與HDAC4對細胞衰老進程的影響及其機理
- 項目負責人：童坦君
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
衰老是老年病百病之源。心腦血管病等重大慢性病多為老年相關疾病。細胞是人體基本構成單位，細胞衰老是個體衰老和器官衰老的基礎，也是老年病發病的共同基礎，了解細胞衰老機理對根本防治老年病具有獨特意義。表觀遺傳學是近年迅速發展的學科，在腫瘤研究中已有深入探討與套用，但衰老過程中究竟有哪些表觀遺傳變化，目前所知甚少。我室曾證明解旋酶Lsh可通過招募表觀遺傳調節分子組蛋白去乙醯化酶HDAC1、HDAC2作用於衰老相關基因，從而延緩人類細胞衰老。現知FOXA1在染色質重塑中起先導因子（pioneer factor）的作用，HDAC4是表觀遺傳的另一重要調節分子。我們最近研究表明：FOXA1與調節分子HDAC4與細胞衰老調控有關，它們在衰老過程中的表達趨向恰好相反。因此，研究並比較它們對細胞衰老進程的影響及其機理，對深入了解表觀遺傳與衰老的相關性，探索老年慢性病防治新途徑，具有難以替代的作用。
結題摘要
FOXA1和 HDAC4是在細胞衰老相關基因的表觀遺傳調節中發揮重要作用的兩個轉錄因子。課題研究發現，FOXA1蛋白的表達隨細胞衰老進程逐漸增強，提高其表達水平可加速細胞衰老。FOXA1作為p16INK4a的轉錄激活因子與後者啟動子區結合併可改變該區域的染色質構象，同時FOXA1還受到PRC2的抑制性調節，後者與FOXA1 以相互拮抗的方式共同參與對p16INK4a的表達調控。與FOXA1結合的p16INK4a增強子元件中含有一個與2型糖尿病發生密切相關的SNP位點，其多態性可直接影響FOXA1與p16INK4a增強子的結合。與FOXA1相反，HDAC4的表達水平在細胞衰老時降低，過表達HDAC4時延緩細胞衰老。HDAC4與SIRT1的基因表達呈正相關，前者通過促進SIRT1的SUMO化表觀修飾以穩定其蛋白表達水平，延緩細胞衰老。此外，p33ING1b可促進p16INK4a表達並可與CSIG 基因在UV刺激下結合，促進細胞凋亡。
