表突變（epimutation）是一類表遺傳現象。近年來，表突變在人類疾病和腫瘤易感性研究中意義日益受到關注，本文對近年來的重要進展作一概述。
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定義與表型模擬（phenocopy）
在文獻資料中，關於表突變的相關術語有些混亂，因此有必要首先予以界定。表突變（epimutation）是指基因表達調控的表遺傳異常，導致正常活性基因的轉錄抑制，或正常沉默基因的活化，但在累及基因中並不存在DNA序列的改變；種系表突變（Germ line epimutation）是指存在於配子中僅影響單個親本的等位基因的表突變，而另一個具有完整的表遺傳修飾。組成性表突變（Constitutional epimutation）是指存在於個體的所有細胞、並構成疾病表型基礎的表突變，但未必存在於種系；鑲嵌式表突變（Mosaic epimutation）是指表突變顯示不同程度的等位基因甲基化、轉錄沉默和組織分布。鑲嵌現象是表突變的是共同的特點。
在人類絕大多數體細胞具有相同的基因組，維持細胞正常功能僅需要數千個基因，它們只占基因組的一小部分，表遺傳沉默是基因調控的普遍模式。體細胞類型的穩定分化，需要分別維護特定亞群的基因處於活性或沉默狀態。涉及大量各類分子以及表遺傳狀態積極維持的需求，造成了發生錯誤或異常的可能性。表突變通常是體細胞事件，在腫瘤特別普遍；若表突變發生在種系，可引起全部體細胞相關基因的沉默。當滅活一個關鍵基因，就可能引發疾病。種系表突變可以模仿滅活突變的效應，如此產生表型模擬的遺傳疾病。
表突變與癌易感性
腫瘤抑制基因和DNA修復基因的種系突變，引發的遺傳性癌綜合徵，產生由不同類型癌症組成的癌譜（spectra of cancers）。這些癌相關基因的種系突變，依據受累基因攜帶者有年輕、高發特定類型癌症的風險。體細胞表遺傳異常在癌症發生和演進中作用已得到確認，近年來在類似遺傳性癌綜合徵的散發性癌症中，發現遺傳性癌相關基因的甲基化沉默；最近研究還發現，表遺傳異常也能在種系發生，並能產生與同一種遺傳性癌相關基因突變相似的表型。種系表突變不同於腫瘤細胞的獲得性體細胞甲基化，前者僅影響單個親本的等位基因，只有當另一等位基因滅活後，才能啟動癌變過程，故增加的是癌易感性；而後者累及兩個等位基因，完全滅活其基因功能，直接參與癌變過程[4，7]。
研究種系表突變與癌易感性關係的最好的例證是Lynch綜合症，這是一種常染色體顯性遺傳的癌易感性綜合徵，其特徵為大腸、子宮及其他相關癌症的早發，因錯配修復基因MLH1和MSH2等的功能性種系突變受損，顯示微衛星不穩定性[8]。然而，約有1/3符合Lynch綜合徵標準的病例，未能發現任何DNA修復基因的病理突變，其遺傳病因有待闡明。在2002年Gazzoli鑑定1例沒有錯配修復基因突變的早發大腸癌，而是顯示MLH1基因的體質性半等位基因（hemiallelic）甲基化。該患者的腫瘤顯示微衛星不穩定性，由於第二個等位基因的體細胞缺失，完全失去MLH1的表達。隨後相似家族病例的鑑定，以及其他其他作者的研究，進一步深化了種系MLH1表突變與癌易感性關係的研究[4，8]。
非孟德爾方式遺傳
腫瘤抑制基因的種系表突變，使正常體細胞組織存在單個等位基因啟動子甲基化及其轉錄沉默，從而增加了表遺傳癌易感性。然而表遺傳現象的隨機和可逆的本質，可以預測表突變可能是鑲嵌式和以非孟德爾方式遺傳。表遺傳疾病很少按遺傳疾病的方式演變，而是顯示可變的表達度和複雜的遺傳模式[4, 9]。
在MLH1種系或組成性表突變的研究表明，這類表突變的遺傳度很低，因為在大多數情況下它們通過種系傳代中被消除；但也有報告發現，組成性MLH1表突變與癌易感性跨代遺傳的現實風險相聯繫。在另一些情況下，遺傳的是表突變傾向，而不是表突變本身。這些情況的特徵是孟德爾遺傳，可能與序列的變體相關，如有作者報告一個癌症受累家族，組成性MLH1表突變攜帶者在年青時發癌，在精子表突變被消除，但在下一代的體細胞中恢復。受累單體型以串聯方式包含兩個、鄰近轉錄起始位點的單一核苷酸替換，實驗證明c.-27C > A變體顯著降低轉錄活性，並且是這一表突變的可能原因[1，7，9]。
前景
表突變與人類疾病關係的研究具有重要的意義。腫瘤抑制基因種系或組成性表突變與遺傳性癌綜合徵病因關係的發現,證明了癌變的新途徑。這對於這類腫瘤的病因、診斷和遺傳諮詢提供了新的理論依據。在臨床實踐中對那些符合遺傳疾病診斷標準、但未能檢出相關基因序列改變的患者，作表突變篩查是十分必要的，例如對於符合Lynch綜合徵診斷標準如低齡、高MSI、腫瘤中MLH1表達缺失，又無明顯家族史腫瘤患者，應進行MLH1種系或組成性表突變的篩查，這將有助於疾病診斷與病因研究[1，4]。
表遺傳現現象往往是隨機可逆和嵌合式的，其中種系或組成性表突變因其弱遺傳性、經常發生的可逆改變，以及表突變發生時期間上差異，使其發生和遺傳模式完全不同於孟德爾遺傳方式，而是呈現可變的表達度和複雜的遺傳模式。這些有可能解釋大量的表型變異、複雜疾病的症狀的可變性和遺傳性疾病外顯率的變化；並且有可能，以前被認為是複雜的多基因遺傳病，僅是由單基因表突變的結果[1，4，10]。
