蝦青素對膿毒症胰島素抵抗的作用及其機制研究

《蝦青素對膿毒症胰島素抵抗的作用及其機制研究》是依託中南大學，由王愛民擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：蝦青素對膿毒症胰島素抵抗的作用及其機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：王愛民
• 依託單位：中南大學

項目摘要

應激性高血糖（SHG）是膿毒症患者死亡的獨立危險因素；近來隨機臨床試驗觀察到其主要治療手段強化胰島素治療並不能降低病死率，反而增加低血糖和其併發症的危險性；尋找胰島素治療的替代藥物具有重要意義。蝦青素（Asta）是一種安全且來源豐富的類胡蘿蔔素衍生物。申請者首次發現，Asta干預膿毒症大鼠可增加其血漿脂聯素（APN）水平，改善胰島素抵抗（IR）、降低SHG，保護多器官功能及提高存活率。文獻顯示血漿APN與胰島素敏感性獨立相關；它通過與其受體（AdipoRs）結合後相互作用影響AMPK 及PPARα 通路，改善IR。本項目擬進一步從整體動物、組織、細胞及分子水平探討Asta是否通過對APN及AdipoRs表達的調節影響AMPK 及PPARα 通路發揮改善IR、降低SHG的作用。開展本研究，可望揭示Asta對膿毒症IR及SHG的作用及機制，為開發新的安全有效的抗膿毒症SHG藥物提供實驗基礎。

結題摘要

應激性高血糖（stress hyperglycemia, SHG）是膿毒症患者死亡的獨立危險因素之一；近年來多項大規模的隨機臨床試驗觀察到其主要治療手段胰島素強化治療非但不能降低病死率，反而增加低血糖和其併發症的危險性；尋找和開發胰島素治療的安全有效的替代藥物具有非常重要的意義。蝦青素（Astaxanthin）是一種安全無毒且來源豐富的紅色類胡蘿蔔素的含氧衍生物，它具有很強的抗氧化能力，又稱“超級維生素E”。近年來研究發現其可通過抗炎、抗凝及抗氧化的作用保護內皮細胞及胰島β細胞的功能，可用於糖尿病及併發症的治療。蝦青素對高蔗糖飲食大鼠有降血壓及胰島素增敏效應，但其作用機制並不清楚。另外，臨床研究發現口服蝦青素可使高脂血症患者血清脂聯素（adiponectin, APN）水平顯著升高。大量文獻報導顯示血漿APN水平與胰島素敏感性獨立相關，認為其對胰島素增敏作用的主要機制是通過與其受體結合後影響AMPK 及PPARα 通路，改善胰島素抵抗（insulin resistance, IR）。但是蝦青素能否改善IR，從而降低膿毒症SHG，國內外目前尚無報導。因此，本研究擬先在整體動物水平觀察蝦青素對膿毒症大鼠IR及SHG、多器官損傷及死亡率的影響，並探討該影響作用是否與其對APN及其受體的表達調節有關；並在此基礎上採用小鼠脂肪細胞系3T3-L1細胞模型，觀察內毒素和高糖刺激下APN及其受體表達的變化；通過抗體中和及RNA干擾技術阻斷脂聯素及其受體。探討蝦青素是否通過對脂聯素及其受體表達的調節影響AMPK 及PPARα通路改善IR，從而降低SHG。結果發現，蝦青素可提高APN及其受體的表達，降低膿毒症大鼠所致SHG、改善IR，抑制膿毒症大鼠全身炎症反應及氧化應激、減輕膿毒症大鼠多器官損傷，提高7天存活率；蝦青素通過對炎症和高糖應激條件下成熟脂肪細胞內脂聯素及其受體AdipoR1表達的調節影響下游AMPK 及PPARα 信號通路而改善IR。本研究提示蝦青素可成為膿毒症SHG胰島素治療的潛在替代藥物之一。