《虎杖調控miR-200a介導Keap1-Nrf2通路干預果糖誘導NAFLD機制研究》是依託南京大學，由孔令東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：虎杖調控miR-200a介導Keap1-Nrf2通路干預果糖誘導NAFLD機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孔令東
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
非酒精性脂肪肝NAFLD危害日益嚴重，因對其發生髮展關鍵環節缺乏了解，迄今尚無有效治療措施。虎杖臨床治療NAFLD有優勢，但作用機理尚不明確。果糖引起NAFLD與氧化應激密切相關。miR-200a可調控Keap1激活抗氧化應激轉錄因子Nrf2。我們前期工作發現果糖誘導肝細胞ROS-TXNIP氧化應激通路介導炎症信號激活和脂代謝紊亂，下調Nrf2核蛋白水平；證實虎杖主要成分虎杖苷可逆轉果糖誘導NAFLD、miR-200a低表達、氧化應激和炎症。本項目擬進一步研究miR-200a低表達介導Keap1-Nrf2通路抑制抗氧化酶等基因表達，誘導ROS-TXNIP促進炎症和脂代謝紊亂新途徑，及miR-200a所起重要作用；探詢虎杖水提取物和虎杖苷調控miR-200a表達介導Keap1-Nrf2通路干預NAFLD新機制、新靶點。佐證工作假說，為虎杖治療NAFLD及相關轉化醫學研究提供理論和實驗基礎。
結題摘要
目前對日益危害嚴重的NAFLD發病關鍵環節仍缺乏了解，揭示其病理機制和發現有效治療藥物則甚為重要。中藥虎杖臨床治療NAFLD有優勢，但其作用機制尚需探索。基於前期工作，本項目闡述了高果糖誘導代謝綜合徵肝臟氧化應激、炎症與脂質蓄積新途徑：高果糖下調miR-200a而提高Keap1，破壞Nrf2抗氧化信號通路，促進ROS蓄積與TXNIP過表達以激活NLRP3炎症小體，提高IL-1β水平，干擾脂代謝相關蛋白表達，而致氧化應激、炎症與脂質蓄積。NAFLD可加劇肝纖維化進程，為此本項目拓展研究並發現高果糖促進代謝綜合徵肝纖維化新機制：高果糖增加肝細胞ZEB1入核以降低miR-200a和miR-203表達，提高Survivin以激活TGF-β1/Smads信號，誘導肝細胞EMT形成，促進肝纖維化。在證實虎杖減輕代謝綜合徵肝損傷基礎上，基於上述新病機的發現，揭示了虎杖苷干預代謝綜合徵肝臟氧化應激、炎症與脂質蓄積新機制、新靶點：虎杖苷提高miR-200a修復Keap1/Nrf2通路損傷，阻斷ROS-TXNIP信號激活NLRP3炎症小體，調節脂代謝相關蛋白表達，從而減輕氧化應激、炎症與脂質蓄積；闡述了虎杖苷改善肝纖維化新途徑：虎杖苷抑制肝細胞ZEB1入核以提高miR-200a和miR-203，遏制Survivin激活TGF-β1/Smads信號，逆轉肝細胞EMT而緩解肝纖維化。這些結果佐證了本項目所提出的工作假說，為虎杖治療NAFLD與肝纖維化及其相關轉化醫學研究提供理論和實驗基礎。發表研究論文5篇，受邀撰寫綜述2篇。負責人入選Elsevier2016-2018年中國高被引學者榜單(“藥理、毒理和藥劑學”項)。部分研究成果獲2019年度高等學校科學研究優秀成果獎（科學技術）自然科學一等獎。
