藥酶依賴反應性分子組的級聯標記與靶代謝譜分析

《藥酶依賴反應性分子組的級聯標記與靶代謝譜分析》是依託湖南師範大學，由郭賓擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：藥酶依賴反應性分子組的級聯標記與靶代謝譜分析
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：郭賓
• 依託單位：湖南師範大學

項目摘要

從活性小分子角度探索表征反應性代謝物（RM）的化學性質與行為的新型分析方法，是解析RM 與生物靶之間複雜相互作用及藥酶依賴分子毒性發生機制的重要突破口。針對現有分析方法檢測複雜體系中RM 所面臨著的低豐度、高反應性和分子多樣性的難題，本研究擬構建新型多功能寡肽標籤，使其在控制條件下依次實現對生物體系中RM 的均相捕獲、快速偶聯、固相分離和酶解釋放的級聯過程，即可控級聯寡肽標記（CCPT）的新策略，為液相色譜-質譜的特異檢測和靶向代謝譜表征起到導向富集和質量標籤作用。運用CCPT 靶代謝譜新方法進一步整合RM 分子組的化學結構、動態參量、反應表型等多層次信息，為RM介導藥源毒性的機理研究及藥物潛在毒性的評價篩選提供一種新的途徑；同時也為拓展基於液相色譜-質譜的代謝譜分析技術提供了一種新的手段。

結題摘要

在藥物代謝分子毒理研究中，反應性代謝產物是近年來倍受重視的國際前沿課題。針對現有分析方法在檢測反應性小分子時面臨的不穩定、含量低和結構多樣等難點，本項目建立了基於質譜多反應監測的“同族體靶向代謝譜分析”新方法；利用常壓敞開式離子化原理，構建了複雜樣品中反應性分子的新型質譜探測模式，成功地實現了反應體系中活潑中間體（反應性代謝產物）的快速捕捉、直接檢測、半定量篩查及線上監測；拓展了傳統的體外代謝藥酶活性分析和篩選體系；借鑑天然肽類親核試劑的捕獲機制，設計、合成和篩選出多種寡肽分子標籤，新發展了一種高效“液相點擊”質譜標記技術，提出了基於電噴霧質譜的反應性分子分析的基本策略，為多層次整體表征複雜體系的反應性分子組及拓展基於液相色譜-質譜的靶向代謝譜分析提供了一種新的思路和研究手段。課題資助期內已發表學術論文16篇，其中SCI檢索論文13篇（含IF＞4論文5篇），多次被國際同行在Chem Rev、JACS、PNAS等權威刊物中引用；應邀擔任國際期刊Current Drug Metabolism客座編輯並發表評述文章，還應邀在Molecules上撰寫綜述和SciTopics專家技術專欄。項目相關創新技術已申請國家發明專利2項，其中授權1項。