中藥注射劑（茵梔黃）的反應性代謝譜及致敏潛因研究

《中藥注射劑（茵梔黃）的反應性代謝譜及致敏潛因研究》是依託湖南師範大學，由郭賓擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：中藥注射劑（茵梔黃）的反應性代謝譜及致敏潛因研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：郭賓
• 依託單位：湖南師範大學

項目摘要

近年來，中藥注射劑致敏反應凸顯多發性和普遍性趨勢，對其成因與預測研究，尚無有效對策。課題從中藥反應性代謝產物（RM）入手，提出複方製劑的代謝活化致敏潛因新思路，尋找可能的致敏誘因將助於進一步加深對中藥毒副潛性物質基礎的新認識。本項目以D 型γ-谷氨醯-半胱氨醯-賴氨酸（D-GSK）為分子捕獲劑和質量標籤，運用敞開式電離質譜直接檢測和信息挖掘技術，對茵梔黃中藥注射劑體外代謝活化體系可能產生的RM 分子進行同族體靶向輪廓分析。基於新型寡肽標籤-線上質譜技術對活體細胞內外基質中RM 信號的快速捕識，同時整合應激細胞存活率監測數據，擬構建多組分中藥反應性代謝譜分析策略，以系統獲取茵梔黃RM分子組的整體多層次信息（結構、濃度、活化途徑和細胞毒性），從而為深入探討複方製劑致敏發生的分子機制、配伍減毒原理以及潛在致敏原的快速篩選提供新的線索、依據和手段。

結題摘要

基於藥酶依賴反應性分子探索藥物不良反應發生機制是一個新的研究視角；近年來，從活性小分子代謝物角度研究中藥注射液致敏成因也逐漸成為熱點。課題以茵梔黃注射液為研究對象，針對複方中藥代謝體系中的反應性分子組分析及代謝活化表征，提出多組分中藥“反應性代謝譜”分析策略，建立基於三肽Trp-Cys-Lys質譜探針的定量靶向代謝譜分析方法和功能食品/中草藥活性小分子非目標廣譜檢測新型高分辨多級裂解質譜技術；構建複方中藥茵梔黃質譜化學指紋、多組分血漿藥動學輪廓與葡醛酸轉移酶代謝譜；發展體外藥酶活性評價與茵梔黃代謝-細胞應激存活檢測體系。首次系統解析茵梔黃化學組分32種，鑑別出注射液中穩定存在但尚未見報導的11種化合物，為茵梔黃的科學精準質量控制和深入研究其療效及致敏性提供重要物質基礎。利用α-萘異硫氰酸酯（ANIT）誘導急性小鼠肝內膽汁淤積模型，結合中藥代謝-暴露-效應參數，對茵梔黃組分調節膽酸代謝的靶向活性篩選，發現活性成分綠原酸和梔子苷具有顯著的肝保護效果；進一步發現它們可逆轉ANIT誘導的膽汁酸代謝調控（合成/轉運）相關基因以及炎症相關基因mRNA及蛋白表達變化，並通過抑制STAT3、NFκB炎症信號通路。項目從膽汁酸代謝/致敏炎性信號通路角度探討其抗膽汁淤積性肝損傷作用的新機制，為深入研究茵梔黃臨床退黃療效及致敏分子機理提供了新的線索。 課題資助期內已在國內外中藥和藥物代謝領域學術刊物上發表高質量科研論文13篇，其中SCI源刊論文11篇、特邀評述論文2篇、特邀封面論文1篇；SCI收錄刊物總引達95次。研究成果被美國化學會新聞周刊(ACS News Service Weekly PressPac)及時報導和ScienceDaily等多家國際科技新聞網轉載。項目申請國家發明專利3項，獲批授權2項。