藥物降解的有機化學

《藥物降解的有機化學》是2019年化學工業出版社出版的圖書，作者是（美）李敏。

基本介紹

• 書名：藥物降解的有機化學
• 作者：（美）李敏
• 類別：圖書>工業技術>化學工業>一般問題
• 出版社：化學工業出版社
• 出版時間：2019年10月
• 定價：¥128.00
• 開本：16 開
• 裝幀：精裝
• ISBN：9787122347022

編輯推薦

本書不但包含大量關於藥物降解機理的信息，而且也詳細闡述了藥物降解研究中常見的挑戰；同時對解析降解產物常用的分析策略也進行了描述。

本書系統介紹了藥物降解的化學和分析方面的信息，且對藥物穩定性研究領域進行了廣泛且重點突出的論述，因此它對藥物研究領域的學生和科學工作者具有特別的價值。

內容簡介

《藥物降解的有機化學》系統論述了藥物的各種降解機理與途徑，包括水解降解、氧化降解、光化學降解、藥物與輔料間相互作用及生物藥的化學降解等，尤其是在ICH與WHO指導原則下，接近“真實”條件下的藥物強降解機理以及長期儲存條件下（穩定性試驗中）藥物的各種降解機理。本書討論了在藥物降解中具有重要意義的有機反應，並用從商業化藥物產品到處於各個不同開發階段，從製劑開發到製造工藝開發的候選藥物的降解實例來加以說明。本譯著共九章，包括：引言、水解降解、氧化降解、各種類型的降解反應及其機理、藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成、光化學降解、生物藥的化學降解、解析降解產物結構及其降解途徑的策略、藥物降解的控制等。

《藥物降解的有機化學》可供從事藥物研究開發、藥物分析、製劑生產、臨床藥學、藥理學等藥學工作者閱讀，也可供高等醫藥院校藥學、臨床藥學、藥物製劑、製藥工程等專業師生參考。

作者簡介

本書作者李敏博士畢業於復旦大學化學系，1991年獲得美國約翰?霍普金斯大學有機化學博士。同年赴伊利諾大學藥物化學系進行博士後研究，從事計算機輔助藥物設計與合成。1995年加入羅氏公司的診斷試劑研發部，從事小分子與大分子加合物化學的研究。從1998至2014的16年中，李博士分別在美國默克公司、先靈葆雅/默克帶領他的研究團隊從事藥物分析、藥物穩定性與降解機理的研究、以及藥物生產中產生的各種疑難雜症的解決、並支持新藥申報等方面的工作。從2014年9月起李博士擔任華海藥業副總經理（副總裁），指導整個公司範圍內的藥物分析研發，並建立了高等分析技術中心(CEMAT)。李博士長期從事藥物研發領域內跨學科的科研工作，熟悉藥物開發的整個過程，在有機化學，藥物化學，藥物分析化學以及質譜學均有建樹，發表論文50多篇，專利或專利申請近20件。李博士曾擔任美中藥協(SAPA) 2003–2004年度會長，現擔任美國藥典化學藥專家委員會2015–2020年度委員。

目錄

第1章引言1

1.1藥物雜質、降解物與理解藥物降解化學的重要性1

1.2藥物降解化學的特點及本書涉及的範圍2

1.3本書主要範圍之外的若干議題簡介4

1.3.1化學反應的熱力學和動力學4

1.3.2反應級數、半衰期和對藥品貨架期的預測6

1.3.3固態降解中的關鍵因素8

1.3.4濕度以及微環境的pH值在固態降解中的作用9

1.4本書的結構9

參考文獻11

第2章水解講解14

2.1水解降解概述14

2.2含可水解基團/結構單元的藥物18

2.2.1含酯結構的藥物18

2.2.2含內酯結構的藥物20

2.2.3含醯胺結構的藥物21

2.2.4β-內醯胺類抗生素22

2.2.5氨基甲酸酯類藥物27

2.2.6磷酸酯與磷醯胺類藥物28

2.2.7磺胺類藥物30

2.2.8醯亞胺和磺醯脲類藥物32

2.2.9亞胺(希夫鹼)和脫氨基化33

2.2.10縮醛和半縮醛36

2.2.11醚類和環氧化物36

2.3酯化、酯交換及醯胺鍵的形成39

參考文獻40

第3章氧化降解44

3.1引言44

3.2自由基介導的自氧化45

3.2.1自由基的來源：芬頓(Fenton)反應和尤頓弗蘭德(Udenfriend)反應45

3.2.2自由基的來源：過氧化物熱解均裂和金屬離子氧化過氧化物而異裂48

3.2.3自氧化中的自由基鏈式反應及其動力學行為49

3.2.4自由基加成反應52

3.3過氧化物的非自由基反應53

3.3.1過氧化物的異裂與胺、硫化物及其相關物類的氧化53

3.3.2過氧化物的異裂與環氧化物的生成54

3.4碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化(鹼催化自氧化)55

3.5不同結構藥物的氧化途徑55

3.5.1易於被自由基奪氫的烯丙位和苄基位56

3.5.2易於被氫過氧化物加成的雙鍵60

3.5.3叔胺62

3.5.4伯胺與仲胺67

3.5.5烯胺和亞胺(希夫鹼)69

3.5.6硫醚(有機硫化物)、亞碸、硫醇以及相關物類71

3.5.7碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化實例73

3.5.8含醇、醛和酮官能團藥物的氧化77

3.5.9芳香環的氧化：酚、多酚和醌的生成81

3.5.10芳香雜環的氧化85

3.5.11其他零星的氧化降解案例87

參考文獻89

第4章各種類型的降解反應及其原理97

4.1消除反應97

4.1.1脫水反應97

4.1.2脫鹵化氫反應101

4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103

4.1.4其他零星的消除反應104

4.2脫羧反應104

4.3親核共軛加成及其逆反應108

4.4羥醛縮合及其逆反應110

4.4.1羥醛縮合110

4.4.2逆羥醛縮合112

4.5異構化和重排反應113

4.5.1互變異構113

4.5.2消旋化113

4.5.3差向異構化115

4.5.4順反異構化115

4.5.5N,O-醯基遷移117

4.5.6擴環重排119

4.5.7分子內坎尼扎羅(Cannizzaro)重排122

4.6環化反應123

4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123

4.6.2其他環化反應124

4.7二聚/低聚124

4.8其他零星降解機理130

4.8.1狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應130

4.8.2還原或歧化反應導致的降解130

參考文獻131

第5章藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成136

5.1藥物與輔料的直接相互作用引起的降解136

5.1.1由美拉德(Maillard)反應引起的降解136

5.1.2涉及酯鍵和醯胺鍵形成的藥物-輔料相互作用139

5.1.3涉及酯交換反應的藥物-輔料相互作用140

5.1.4硬脂酸鎂引起的降解141

5.1.5API與反離子、兩個API之間的相互作用所引起的降解142

5.1.6其他藥物-輔料相互作用143

5.2輔料中的雜質所引起的降解144

5.2.1過氧化氫、甲醛和甲酸引起的降解144

5.2.2高分子輔料中的殘留雜質所引起的藥物降解145

5.3由輔料的降解雜質所引起的藥物降解146

5.4包裝材料中的雜質引起的降解147

參考文獻148

第6章光化學降解151

6.1概述151

6.2非氧化型光化學降解152

6.2.1光化學脫羧：含2-芳基丙酸結構藥物的光降解152

6.2.2光致異構化155

6.2.31,4-二氫吡啶類藥物的芳構化159

6.2.4芳香鹵化物的脫鹵反應160

6.2.5多環芳烴體系的環化反應163

6.2.6光化學消除反應165

6.2.7光致二聚與光致聚合167

6.2.8酮的光化學：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化學反應168

6.3氧化型光化學降解169

6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和電子轉移的降解過程170

6.3.2Ⅱ型光敏氧化：單線態氧引起的降解171

6.3.3與單線態氧反應所導致的降解途徑172

參考文獻174

第7章生物藥的降解179

7.1概述179

7.2蛋白質藥物的化學降解179

7.2.1天冬氨酸殘基引起的多肽骨架水解與重排180

7.2.2脫醯胺和形成琥珀醯亞胺中間體而導致的多種降解途徑182

7.2.3抗體鉸鏈區域的水解183

7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、組氨酸、色氨酸和酪氨酸側鏈的氧化184

7.2.5精氨酸、脯氨酸和賴氨酸側鏈的氧化188

7.2.6β-消除189

7.2.7交聯、二聚和低聚191

7.2.8美拉德反應192

7.2.9通過二酮哌嗪(DKP)的形成導致的氮末端二肽截尾192

7.2.10其他零星降解途徑193

7.3糖類生物藥的降解193

7.4DNA和RNA藥物的降解196

7.4.1磷酸二酯鍵的水解降解196

7.4.2核酸鹼基的氧化降解197

參考文獻198

第8章解析降解產物結構及其降解途徑的策略204

8.1概述204

8.2使用LC-MSn分子指紋譜技術對痕量降解產物進行結構鑑定的注意事項206

8.2.1將不適合質譜的HPLC方法轉換為LC-MS方法206

8.2.2質譜術語、電離模式和母離子的確定207

8.2.3離子裂解和LC-MSn分子指紋譜技術的套用209

8.3淺談多維NMR在痕量雜質結構解析中的套用213

8.4進行有意義的強降解研究214

8.4.1產生有相關性的降解雜質譜215

8.5案例研究：有效運用基於機理的強降解研究並聯合LC-MSn分子指紋譜的策略來解析降解產物的結構和降解途徑219

8.5.1總體策略概述219

8.5.2根據LC-MSn分析結果推測降解類型219

8.5.3根據推測的降解類型設計強降解實驗221

8.5.4使用LC-MSn分子指紋譜技術跟蹤和確認在強降解研究中產生的未知降解產物221

8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及類似皮質類固醇的17,21-二酯藥物製劑的全新降解途徑的解析221

8.5.6案例2：當直接使用MSn指紋譜匹配不可行時，使用酶催化轉化法快速鑑定倍他米松磷酸鈉的三個異構降解產物224

8.5.7案例3：當確認MSn指紋匹配不可行時，如何運用結構預測來鑑定倍他米松17-戊酸酯原料藥中的雜質228

參考文獻231

第9章藥物降解的控制234

9.1概述234

9.2控制降解的策略與多種降解途徑和機理234

9.3設計和選擇候選藥物時應考慮藥物的降解途徑和機理235

9.4尤頓弗蘭德反應的影響與如何在製劑處方設計時避免落入“尤頓弗蘭德陷阱”236

9.5製劑成品中含氧量的控制238

9.6抗氧劑和防腐劑的使用239

9.7使用螯合劑控制過渡金屬離子介導的自氧化239

9.8固體劑型中含水量的控制240

9.9pH值的控制241

9.10利用顏料、著色劑和添加劑控制光化學降解241

9.11輔料中雜質譜的變數242

9.12使用能禁止API降解的劑型242

9.13生產工藝對藥物降解的影響243

9.14包裝材料的選擇243

9.15結束語244

參考文獻244