藥物獎賞

藥物獎賞是指人接觸或長期服用某種藥物後形成的精神和身體依賴，也稱成癮， 包括阿片類藥物成癮，酒精成癮等。對藥物成癮進行徹底治療，是一項極度困難的任務。如何阻斷成癮藥物的獎賞作用，而不損傷天然獎賞系統的生物學功能，這不僅是神經生物學工作者，也是心理學和社會學工作者面臨的嚴重挑戰。

功能與結構

獎賞系統中，中腦邊緣多巴胺系統（MLDS）是其關鍵，中腦腹側被蓋區（VTA）及其投射區伏隔核（NAc）是主要的神經基礎，多巴胺（DA）是最重要的神經遞質。

中腦腹側被蓋區

VTA是MLDS多巴胺神經元所在區，它在獎勵、成癮、動機等行為中扮演著重要角色，DA神經元是基於其電生理特性而發揮功能的，DA神經元最先在黑質被發現，但是對於VTA中DA神經元的大小、形狀、陽離子電流大小等均沒有可靠的檢測方法。科學家是通過測定其活性才發現DA神經元受到多種神經遞質的調控。

伏隔核

NAc位於前腦基底，是腹側紋狀體的一個組成部分，其內在的神經元可分兩種：投射神經元(MS)和中間神經元，而MS神經元占絕大多數。按照所含遞質的不同可分兩類，一類是含P物質的MS神經元，它的遞質主要是GABA，P物質和強啡肽，另一類是含腦啡肽的MS神經元，其遞質主要是GABA和腦啡肽，兩類神經元相互合作，共同發揮作用。最近的研究發現NAc在獎賞選擇方面也發揮著神奇的作用，NAcCore（AcbC）是其關鍵，有人在實驗中發現在一個已知的小獎勵和另一個未知的但可能更豐厚的大獎勵面前，缺乏AcbC小鼠選擇後者的機率比對照組小鼠明顯減小，它們更願意選擇已知的小獎勵而不願冒險。

多巴胺

DA是所有獎賞通路最終的神經遞質。DA受體也是MLDS重要組成部分，它屬於G蛋白耦聯受體，分為D1樣受體和D2樣受體。前者與Gs耦聯，促進cAMP形成；後者與Gi耦聯，抑制cAMP形成。對於D1樣受體結構功能的研究已經比較透徹，而對D2樣受體的探索還在進行中。

研究方法

研究獎賞系統的方法有多種，有神經解剖學方法、電生理學方法、神經藥理學方法、顱內自我電刺激方法和顱內微注射方法等等。

顱內微注射法

包括兩種方式，即：顱內自我注射（ICSA）和顱內位置條件反射（ICPC）。在ICSA中，動物需要壓槓桿或鼻觸按鈕來獲得藥物注射，屬於操作性條件反射。而ICPC不依賴於動物的行為，藥物的注射是與特異的環境刺激相結合，一進入該環境即給予藥物注射。上述兩種獎賞模型可能是由不同的腦內機制介導的。

顱內電刺激法

電刺激某些腦區會產生強烈的獎賞效應，這些腦區包括皮層和皮層下的很多區域。從與感覺功能相關的腦區如嗅球等，到與運動功能相關的腦區如第V神經運動核等。內側前腦束（MFB）經過的下丘腦外側區（LH）是最受研究者關注的區域之一。刺激LH引起的獎賞效應可被很多成癮性藥物加強，而注射DA拮抗劑則可阻斷或削弱腦內電刺激的獎賞效應。

腦區局部損毀法

常用於研究獎賞系統的腦區局部損毀法有：6 OHDA損毀、興奮性毒性損毀等。用6 OHDA損毀NAc中的兒茶酚胺神經末梢，可阻斷嗎啡引起的CPP，損毀丘腦VP核可抑制古柯鹼引起的CPP，然而損毀嗅球卻不影響安非他明引起的CPP。說明NAc和VP中的DA能神經遞質參與這些藥物引起的獎賞效應，而嗅球中的DA卻並不參與。6 OHDA損毀mPFC不影響嗎啡和古柯鹼引起的CPP，損毀扣帶前回（ACC）也不影響嗎啡引起的CPP。

神經環路

參與成癮性藥物獎賞效應的腦區有很多，這些核團在藥物獎賞中發揮不同的作用。大部分成癮性藥物都能最終導致中腦邊緣DA系統功能的增加。但各種藥物作用的靶點不同。

VTA和NAc是獎賞迴路的主軸。阿片與VTA內GABA能突觸前膜上的阿片受體相結合，抑制GABA的釋放，從而使VTA的DA能神經元去抑制轉入興奮。類似的去抑制機制也存在於NAc區，導致NAc區DA水平的增加。安非他明可與DA競爭與多巴胺轉運體（DAT）相結合，古柯鹼可抑制DAT的重攝取功能，從而影響了DA的重攝取，使細胞外游離的DA水平增高。尼古丁直接與DA神經元細胞膜上的菸鹼受體相結合，增加了DA神經元的放電頻率。酒精作用於VTA的GABA能中間神經元，通過促進GABA門控的氯電導，抑制谷氨酸門控的鈉、鈣電導而抑制GABA能中間神經元的作用，導致DA能神經元興奮。但最近有實驗表明，阿片受體拮抗劑可阻斷酒精所致的DA水平的增加，說明阿片也有可能參與酒精引起的成癮。

Amy參與介導藥物獎賞，特別是與復吸有關的機制。已知與藥物有關的條件刺激（cue）可以引起復吸，其中有“Amy-PFC-MD”機制參與；低劑量藥物點燃也可引起復吸，其中有“VTA-Amy-NAc”的激活。

與天然獎賞的關係

開始吸毒的初期，整個獎賞系統受毒品刺激而強勢發揮，使天然獎賞也被帶動而功能旺盛。但經過數月後，DA系統漸趨耗竭，不僅DA的釋放減少，DA受體數也有減少趨勢，因此整個獎賞系統功能下降，患者對一切天然獎賞興趣大減。只有藥物獎賞由於不斷增加吸毒量而繼續保持高調，獨占優勢。

天然獎賞與藥物獎賞機制最大的區別，在於前者引起的DA升高是緩起緩降，呈饅頭狀；而後者，特別是靜脈注射毒品的情況下，腦內DA濃度升高速度快，幅度大，呈尖峰狀。其原因至少有二：一是食物和性等天然獎賞需經緩慢而多步驟的過程，才能引起DA分泌，與靜脈注射毒品引起血濃度急劇升高不可同日而語：二是獎賞效應是否受到負反饋的調製。